Neuroprotektive Wirkung von kardioprotektiven blutzuckersenkenden Wirkstoffen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder entsprechenden Risikofaktoren gelten SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) und Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) als Therapie der Wahl. Doch sind diese kardioprotektiven blutzuckersenkenden Wirkstoffe auch mit einem verringerten Risiko für Demenz oder kognitive Beeinträchtigungen verbunden? Dieser Fragestellung gingen sowohl ein irisches als auch ein US-amerikanisches Forscherteam unabhängig voneinander und mit unterschiedlicher Methodik nach.

Ihre Antworten in der Mai-Ausgabe von „JAMA Neurology“ decken sich nur zum Teil: So fanden Allie Seminer und Catriona Reddin von der University of Galway, Irland, mithilfe einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse nur für GLP-1RA eine statistisch signifikante Verringerung des Demenzrisikos, während sich SGLT2i als nicht neuroprotektiv erwiesen.

Die Studienauswahl umfasste 23 randomisierte klinische Studien (RCT) mit 160.191 Teilnehmern, die bis zum 11. Juli 2024 veröffentlicht worden waren und in denen eine kardioprotektive blutzuckersenkende Therapie mit einer Kontrollgruppe verglichen sowie über Demenz oder Veränderungen der kognitiven Werte berichtet wurde. Als kardioprotektive blutzuckersenkende Therapien galten Wirkstoffklassen, die aufgrund von Erkenntnissen aus RCT der Phase III in Leitlinien zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse empfohlen werden. Zur Schätzung eines gepoolten Behandlungseffektes verwendete das Autorenteam Metaanalyse-Modelle mit Zufallseffekten. Primäre Studienendpunkte waren das Auftreten von Demenz oder kognitiver Beeinträchtigung. Als sekundäre Endpunkte definierten die Autoren primäre Demenz-Subtypen, einschließlich vaskulärer Demenz und Alzheimer-Demenz, sowie Veränderungen der kognitiven Werte.

Von den eingeschlossenen Studien bewerteten 12 die Wirkung von SGLT2i, 10 die von GLP-1RA und 1 die von Pioglitazon. Studien zu Metformin wurden bei der Recherche nicht gefunden. Das Durchschnitts­alter der Studienteilnehmer betrug 64,4 ±3,5 Jahre, 34,9% der Teilnehmenden waren Frauen. In der Gesamtschau war eine kardioprotektive blutzuckersenkende Therapie nicht signifikant mit einer Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen oder des Demenzrisikos assoziiert (OR 0,83; 95%-KI 0,60–1,14). Im Vergleich der Wirkstoffklassen reduzierten jedoch GLP-1RA das allgemeine Demenzrisikos signifikant (OR 0,55; 95%-KI 0,35–0,86), nicht aber SGLT2i (OR 1,20; 95%-KI 0,67–2,17; p-Wert für Heterogenität = 0,04).

Auch SGLT2i senken das Demenzrisiko
Das Autorenteam von der University of Florida in Gainesville, USA, fand hingegen mithilfe einer Target Trial Emulation (TTE) heraus, dass neben GLP-1RA auch SGLT2i das Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) und verwandte Demenzerkrankungen (ADRD) bei Menschen mit T2D senken.

In die TTE flossen die elektronischen Gesundheitsdaten des „OneFlorida+ Clinical Research“-Konsortiums aus dem Zeitraum von Januar 2014 bis Juni 2023 ein. Die eingeschlossenen Patienten waren ≥50 Jahre alt, hatten T2D und keine vorherige Diagnose von ADRD oder Demenztherapien. Von den 396.963 infrage kommenden Patienten mit T2D wurden 33.858 in die Kohorte „GLP-1RA vs. andere blutzuckersenkende Medikamente (GLD)“ (Durchschnittsalter 65 Jahre; 53,1% weiblich), 34.185 in die Kohorte „SGLT2i vs. andere GLD“ (Durchschnittsalter 65,8 Jahre; 49,3% weiblich) und 24.117 in die Kohorte „GLP-1RA vs. SGLT2i“ (Durchschnittsalter 63,8 Jahre; 51,7% weiblich) aufgenommen. Das Auftreten von ADRD identifizierten die Forschenden anhand klinischer Diagnosecodes.

Unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodellen mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Behandlung war die Inzidenzrate von ADRD bei GLP-1RA-Initiatoren im Vergleich zu anderen GLD-Initiatoren niedriger (Ratendifferenz [RD] -2,26 pro 1000 Personenjahre; 95%-KI -2,88 bis -1,64), was zu einer HR von 0,67 (95%-KI 0,47–0,96) führte. Auch bei Patienten, die eine SGLT2i-Therapie aufnahmen, war die Inzidenzrate von ADRD niedriger als bei anderen GLD-Initiatoren (RD -3,05 pro 1000 Personenjahre; 95%-KI -3,68 bis -2,42), was den Autoren zufolge einer HR von 0,57 (95%-KI 0,43–0,75) entspricht. Mit einer RD von -0,09 pro 1000 Personenjahre (95%-KI −0,80 bis 0,63) und einer HR von 0,97 (95%-KI 0,72–1,32) fanden die Autoren keinen signifikanten Unterschied zwischen GLP-1RA und SGLT2i. Die Ergebnisse waren über verschiedene Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen hinweg konsistent.

Die US-amerikanischen Wissenschaftler folgern daraus, dass bei Menschen mit T2D sowohl GLP-1RA als auch SGLT2i im Vergleich zu anderen GLDs neuroprotektiv wirken und sich untereinander nicht unterscheiden.

Fazit
Die beiden Studien kommen zu unterschiedlichen Einschätzungen bezüglich des demenzprotektiven Potenzials kardioprotektiver Antidiabetika: Während die Metaanalyse nur für GLP-1-Rezeptoragonisten eine signifikante Risikoreduktion für Demenz zeigt, identifiziert die Real-World-Analyse sowohl GLP-1RA als auch SGLT2-Inhibitoren als neuroprotektiv – mit vergleichbarem Effekt. Damit liefern die Ergebnisse erste Hinweise auf einen möglichen Nutzen beider Wirkstoffklassen für die Prävention kognitiver Erkrankungen bei Typ-2-Diabetes. (ej)

Autoren: Seminer A et al.
Korrespondenz: Catriona Reddin; [email protected]
Studie: Cardioprotective Glucose-Lowering Agents and Dementia RiskA Systematic Review and Meta-Analysis
Quelle: JAMA Neurol 2025;82;(5):450–460.
Web: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.0360

Autoren: Tang H et al.
Korrespondenz: Jingchuan Guo; [email protected]
Studie: GLP-1RA and SGLT2i Medications for Type 2 Diabetes and Alzheimer Disease and Related Dementias
Quelle: JAMA Neurol 2025;82;(5):439–449.
Web: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.0353