Nierenfibrose: Verlust von endothelialem CPT2 begünstigt Progression

Laut einer aktuellen US-Studie verringert der endothelspezifische Verlust von CPT2 die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA. Das fördert Nierenschäden und fibrotische Umbauprozesse.

Es ist bereits nachgewiesen, dass eine gestörte Fettsäureoxidation (FAO) in den Epithelzellen der Nierentubuli die Nierenfibrose begünstigt. Ob jedoch eine Beeinträchtigung der FAO in den Endothelzellen der Nierengefäße zur Nierenpathologie beiträgt, blieb bislang unklar, erklären die Autoren.

In ihrer neuen Studie berichten sie, dass der endothelspezifische Verlust von CPT2 die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA verringert. Außerdem aktiviert der Verlust ein Programm, das einer Endothel-zu-Mesenchym-Transition (EndoMT) ähnelt. Und er fördert Nierenschäden und fibrotische Umbauprozesse. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Life Metabolism“ veröffentlicht.

Begrenzung der Endothelplastizität

Mithilfe von Mäusen mit einem VE-Cadherin-Cre-gesteuerten endothelialen Cpt2-Knockout (Cpt2E-KO) stellten die Forscher fest, dass der Verlust von endothelialem CPT2 weder die Lebensfähigkeit beeinträchtigte noch den ATP-Spiegel senkte. Das ist ein Befund, der mit dem vorwiegend glykolytischen Stoffwechsel des ruhenden Endothels im Einklang steht.

Allerdings zeigten Cpt2-defiziente Endothelzellen keinen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs als Reaktion auf Palmitat. Das deutet auf eine gestörte Oxidation langkettiger Fettsäuren hin. Zudem wiesen diese Zellen eine Hochregulierung mesenchym-assoziierter Marker (Cd44, Cdh2 und Zeb2) auf. Dieser Phänotyp ließ sich durch heterologe CPT2-Expression unterdrücken.

Auf mechanistischer Ebene trägt die langkettige FAO zur Bildung von Acetyl-CoA bei, einem zentralen Metaboliten und Acetylgruppen-Donor für die Proteinacetylierung. Cpt2E-KO-Endothelzellen wiesen verringerte Acetyl-CoA-Spiegel auf, während eine Acetat-Supplementierung – die den Acetyl-CoA-Pool über ACSS2 wieder auffüllen kann – die mit EndoMT assoziierte Genexpression teilweise unterdrückte.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass aus der FAO stammendes Acetyl-CoA dazu beiträgt, die EndoMT-artige Endothelplastizität zu begrenzen. Bei Cpt2E-KO-Mäusen beobachteten die Forscher erhöhte Spiegel des „Kidney Injury Molecule-1“ (KIM-1) sowie eine verstärkte Kollagenablagerung (nachgewiesen mittels Masson-Trichrom-Färbung). Dies stützt die Annahme eines Zusammenhangs zwischen dem Verlust von CPT2 im Endothel und Nierenschäden sowie fibrotischen Umbauprozessen.

Leichte Albuminurie beobachtet

Bei 10 bis 14 Monate alten Tieren wurde zudem eine leichte Albuminurie beobachtet, die bei männlichen Mäusen stärker ausgeprägt war, was auf eine mögliche geschlechtsspezifische Anfälligkeit hindeutet.

In humanen glomerulären mikrovaskulären Endothelzellen (HGMECs) veränderte ein CPT2-Knockdown die mitochondriale Morphologie, reduzierte die Anfärbung des Endothelmarkers CD31 (PECAM-1), beeinträchtigte die Integrität der Zell-Zell-Verbindungen und induzierte Gene, die mit Entzündung und Endothelaktivierung assoziiert sind (IL6, CCL2, VCAM1 und ICAM1), sowie ANGPT2, einen Marker für endotheliale Destabilisierung. Eine Acetat-Supplementierung schwächte die durch den CPT2-Knockdown ausgelösten entzündlichen Transkriptionsreaktionen teilweise ab.

Insgesamt identifiziert diese Arbeit die endotheliale FAO als metabolischen Regulator der endothelialen Identität und des renalen fibrotischen Umbaus. Durch die Verknüpfung von aus der FAO stammendem Acetyl-CoA mit einer EndoMT-artigen endothelialen Plastizität liefert die Studie einen breiteren experimentellen Rahmen für das Verständnis der metabolischen Mechanismen chronischer Nierenschäden. Die FAO-Acetyl-CoA-Achse – einschließlich Strategien zur Wiederherstellung der Acetyl-CoA-Verfügbarkeit – verdient als potenzieller Ansatzpunkt für Interventionen bei chronischer Nierenerkrankung weitere Untersuchung.

(ri/BIERMANN)