Nierenkrebs: Hemmung von PRMT5 könnte die Ferroptose verstärken

Forscher der Xuzhou Medical University (China) haben untersucht, wie die PRMT5-vermittelte ACSL4-Methylierung die Ferroptose bei Nierenzellkarzinomen (RCC) reguliert – und therapeutisches Potential bei der PRMT5-Hemmung festgestellt.

Die durch Lipidperoxidation bedingte Ferroptose stellt eine wichtige Form des regulierten Zelltods dar, die zunehmend für ihre Rolle in der Krebstherapie anerkannt wird. Der Fettstoffwechsel spielt eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Anfälligkeit von Zellen für Ferroptose, insbesondere bei Krebszellen. Die Biosynthese und der Umbau der mehrfach ungesättigten Fettsäure Phosphatidylethanolamin in Zellmembranen hängen stark von der Aktivität des Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglieds 4 (ACSL4) ab, erklären die Autoren der neuen Studie.

Die Regulationsmechanismen der ACSL4-Expression beim Nierenzellkarzinom (RCC) seien jedoch weiterhin unklar. Die Forscher um die Erstautorin Meng Zhang durchsuchten daher eine Bibliothek von 765 epigenetischen Verbindungen, um neue Regulatoren der Ferroptose zu identifizieren. Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Research“ veröffentlicht.

Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie

Die Wissenschaftler stellten fest, dass Inhibitoren der Protein-Arginin-Methyltransferase 5 (PRMT5) die Ferroptose in RCC-Zellen deutlich fördern. Die Hemmung oder der Knockdown von PRMT5 in RCC-Zelllinien verstärkte die Lipidperoxidation und verringerte die Zelllebensfähigkeit. PRMT5 interagierte mit ACSL4 und katalysierte dessen symmetrische Dimethylierung an der Arginin-549-Stelle (R549), wodurch dessen Abbau über das Proteasom erleichtert wurde.

Die Kombination eines PRMT5-Inhibitors mit einer Anti-PD-1-Therapie in vivo erhöhte die Ferroptose deutlich und reduzierte das Tumorwachstum. Darüber hinaus waren erhöhte PRMT5-Werte mit ungünstigen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit Nierenkrebs verbunden.

Therapeutisches Potential

„Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass PRMT5 die Ferroptose bei RCC durch Methylierung von ACSL4 an der Stelle R549 reguliert und dass seine Hemmung die therapeutische Wirksamkeit der Immuntherapie durch die Induktion der Ferroptose erhöht“, resümieren die Autoren.

(ri/BIERMANN)