Nierenkrebs: SETD2-Mutation könnte neue Behandlungsstrategie eröffnen

Eine Studie der Medical University of South Carolina (USA) hat eine bislang unbekannte Schwachstelle bei Nierenkarzinomen mit SETD2-Mutation aufgedeckt. Die Forscher hoffen, den Ansatz in eine neue Behandlungsstrategie umwandeln können.

Die Wissenschaftler entdeckten, dass Nierenkrebszellen, denen das Tumorsuppressorgen SETD2 fehlt, für ihr Überleben in hohem Maße von einem Protein namens BCL-xL abhängig sind. Indem sie gezielt an dieser Abhängigkeit ansetzten, konnten die Forscher SETD2-defiziente Krebszellen in Labormodellen selektiv abtöten, während Krebszellen mit intaktem SETD2 weitgehend verschont blieben.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Cancer Research“, eröffnen laut den Autoren eine potenzielle neue Behandlungsstrategie für betroffene Patienten.

Häufige Mutation mit ungeklärten Fragen

Patienten, deren Tumoren SETD2-Veränderungen aufweisen, haben häufig einen aggressiveren Krankheitsverlauf und eine schlechtere Prognose. Trotz der Häufigkeit und klinischen Bedeutung dieses Phänomens konnten Forscher bislang nicht klären, warum der Verlust von SETD2 Nierentumoren einen Selektionsvorteil verschafft, so die Autoren.

„Die zentrale Frage war, warum es in Tumoren überhaupt zu einem Verlust von SETD2 kommt“, erklärt der Studienleiter Aguirre A. de Cubas. „SETD2 ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei Nierenkrebs, doch wir verstehen noch nicht vollständig, welche Vorteile dieser Verlust den Tumorzellen verschafft. Ein Verständnis dieser biologischen Vorgänge könnte Schwachstellen aufzeigen, die sich therapeutisch nutzen lassen. Das ist für Patienten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten von Bedeutung.“

Suche nach synthetisch letalen Schwachstellen

Um diese Frage zu beantworten, suchte sein Team nach dem, was Krebsbiologen als „synthetisch letale Schwachstellen“ bezeichnen. Die Untersuchung ergab eine Abhängigkeit von BCL-xL. Dabei handelt es sich um ein Protein, das als zellulärer „Bodyguard“ fungiert, indem es den programmierten Zelltod verhindert. Während die meisten Zellen ohne eine starke Abhängigkeit von BCL-xL überleben können, waren Nierenkrebszellen, denen das Gen SETD2 fehlte, in hohem Maße von diesem Protein abhängig geworden.

Als die Forscher BCL-xL blockierten, starben SETD2-defiziente Krebszellen rasch ab. Nierenkrebszellen mit intaktem SETD2 blieben weitgehend unbeeinträchtigt. „Das war eine unerwartete Entdeckung“, betonte de Cubas. „Was wir aufdeckten, war im Grunde eine Achillesferse. Durch den Verlust von SETD2 erlangen diese Tumoren zwar gewisse Vorteile, die ihr Wachstum fördern, doch zugleich werden sie für ihr Überleben in hohem Maße von BCL-xL abhängig. Diese Abhängigkeit eröffnet einen therapeutischen Ansatzpunkt.“

DNA an unerwarteter Stelle

Die Untersuchung dieser Schwachstelle führte die Forschenden zu den Mitochondrien. Die Forschenden stellten fest, dass Zellen, denen das Protein SETD2 fehlte, mitochondrialen Stress erfuhren. Dies führte dazu, dass geringe Mengen an DNA in das Zellinnere austraten. Dieses Austreten löste in den Zellen Alarm aus. Denn laut de Cubas „sollte DNA nicht frei im Zytoplasma herumschwimmen. Wenn Zellen DNA dort entdecken, wo sie eigentlich nicht hingehört, deuten sie dies als Gefahrensignal – ähnlich einer Virusinfektion.“

Die ausgetretene mitochondriale DNA aktivierte einen molekularen Signalweg namens cGAS-STING. Die Folge war ein anhaltender Entzündungszustand, der die Biologie von SETD2-defizienten Krebszellen grundlegend veränderte. „Als wir die Zellen mit BCL-xL-Inhibitoren behandelten, verstärkten wir ein bereits unterschwellig vorhandenes Entzündungsprogramm“, erläuterte de Cubas. „Die Zellen verhielten sich im Grunde so, als würden sie auf eine Virusinfektion reagieren, was sie an einen Punkt brachte, den sie nicht mehr tolerieren konnten.“

Der Effekt war zweifacher Natur: Die BCL-xL-Hemmung trieb die Krebszellen in den Tod und verstärkte gleichzeitig Entzündungssignale, durch die sie für das Immunsystem besser erkennbar wurden.

„Besonders spannend ist dabei, dass diese biologischen Prozesse offenbar miteinander verknüpft sind“, so de Cubas. „Derselbe mitochondriale Stress, der die Anfälligkeit der Zellen mitbegründet, könnte auch zur Aktivierung des Immunsystems beitragen – was uns womöglich verschiedene Ansätze bietet, diese Schwachstelle therapeutisch zu nutzen.“

Aufklärung eines Rätsels

Die Ergebnisse tragen laut den Wissenschaftlern zudem dazu bei, eines der langjährigen Rätsel im Zusammenhang mit Nierenkrebs zu lösen.

Im Rahmen der Studie fanden de Cubas und seine Kollegen Hinweise darauf, dass der Austritt mitochondrialer DNA zu jenem Entzündungssignal beitragen könnte, das Nierentumoren immunologisch aktiv macht. „Wir gehen davon aus, dass mitochondriale DNA bei der Immunogenität von Nierenkrebs eine weitaus zentralere Rolle spielen könnte, als bislang angenommen“, sagte de Cubas.

Die Entdeckung stellt zudem die vorherrschenden Annahmen über den Ursprung entzündungsfördernder Signale in SETD2-defizienten Tumoren infrage. Da bekannt ist, dass der Verlust von SETD2 zu chromosomaler Instabilität und zur Bildung von Mikrokernen führt, waren viele Forscher davon ausgegangen, dass diese Mikrokerne der primäre Auslöser für Entzündungen bei diesen Krebsarten seien.

Molekularer Signalweg im Fokus

Stattdessen stellte das Team um de Cubas fest, dass das Austreten mitochondrialer DNA ein weitaus stärkerer Auslöser für die cGAS-STING-Aktivierung ist.

„Die Forschung hat sich weitgehend auf Mikrokerne als Quelle für Entzündungssignale in SETD2-defizienten Zellen konzentriert“, kommentierte de Cubas. „Wir haben jedoch herausgefunden, dass das Austreten mitochondrialer DNA das dominierende Signal zu sein scheint. Zwar waren Mikrokerne vorhanden, doch möglicherweise überdeckten sie einen weitaus wichtigeren Mechanismus.“

Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, grundlegendere Fragen zur Ursache der Immunaktivierung bei Nierentumoren zu klären, so die Autoren. Die neue Studie deute zudem darauf hin, dass das Austreten mitochondrialer DNA ein zentraler Auslöser für entzündliche Signalwege ist.

(ri/BIERMANN)