Nierenorganoide sollen Forschung zur akuten Nierenschädigung beschleunigen

US-Forschende haben Nierenorganoide aus menschlichen Stammzellen gezüchtet, die zentrale Merkmale einer akuten Nierenschädigung (AKI) nachbilden. Das Modell könnte dazu beitragen, neue Therapien zu identifizieren und bereits zugelassene Medikamente für die Behandlung von Nierenschäden neu zu nutzen.

Das mikroskopisch kleine Nierenmodell bildet zentrale Merkmale einer menschlichen Nierenschädigung nach. Damit lässt sich untersuchen, warum sich manche Nierenzellen nach einer Schädigung erholen, während andere dauerhaft geschädigt bleiben. Letzteres kann zur Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung beitragen.

Federführend an der Studie beteiligt war Dr. Alexander Combes, Direktor der Monash Genome Modification Platform am Monash Biomedicine Discovery Institute (USA). Seiner Einschätzung zufolge eröffnet das Modell außerdem neue Möglichkeiten, potenzielle Therapien zu testen. Ihre Ergebnisse veröffentlichten er und sein Team jüngst in der Fachzeitschrift „Genome Medicine“.

Akute Nierenschädigungen besser verstehen

„Eine akute Nierenschädigung kann während großer chirurgischer Eingriffe, nach Transplantationen oder infolge der Einnahme bestimmter Medikamente auftreten, wie zum Beispiel Chemotherapeutika“, erklärt Combes. „Indem wir diese Reaktionen in Miniatur-Nieren aus menschlichen Zellen nachbilden, können wir untersuchen, welche Faktoren eine gesunde Erholung ermöglichen und wodurch bleibende Schäden entstehen. So lassen sich Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen identifizieren.“

Die Nierenorganoide wurden dabei aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) hergestellt. Die AKI wurde durch einen kurzzeitigen Sauerstoffmangel (Hypoxie) ausgelöst. Die Forschenden analysierten das Gewebe während und nach der Schädigung unter anderem mittels Transkriptom-, Proteom- und Metabolom-Analysen auf Einzelzellebene. Darüber hinaus fügten sie den Organoiden iPSC-abgeleitete Makrophagen hinzu, die sie ebenfalls nach der Schädigung genauer untersuchten.

Nierenorganoide bilden zelluläre Prozesse nach

Der Sauerstoffmangel löste in den Organoiden akute Stressreaktionen aus, darunter die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF), eine glykolytische Umprogrammierung, einen Zellzyklusstillstand sowie die Induktion von Schädigungsmarkern. Auch nach Wiederherstellung des Sauerstoffgehalts (Normoxie) wiesen die Organoide weiterhin entzündliche Signalwege und eine persistierende metabolische Dysregulation auf.

Beispielsweise war die Expression von Markern der Podozyten und distalen Tubuli weitgehend wiederhergestellt, während Marker für proximale Tubuli nur eine teilweise Erholung zeigten. Die geschädigten proximalen Tubuli zeigten dabei eine Anreicherung von Signaturen für adaptive bzw. maladaptive Reparaturprozesse (wie sie aus humanen Nierenbiopsien bekannt sind). Während einige Zellen ihre kanonische Identität wiedererlangten, behielten andere einen dedifferenzierten, schädigungsassoziierten Zustand bei.

Die Analyse der integrierten Makrophagen ergab, dass die Immunzellen nach der Schädigung von homöostatischen, residenten Profilen zu aktivierten Phänotypen wechselten. Die Forschenden beobachteten räumlich lokalisierte Interaktionen mit geschädigten Tubuli sowie eine erhöhte Expression von Zytokinen, Chemokinen und Faktoren des Matrixumbaus.

Hoher Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten

Ziel sei es, mithilfe dieser Modelle nun Therapien zu finden, die die Nieren schützen oder die Erholung nach einer Schädigung verbessern können, so Combes. Er und seine Kolleg:innen arbeiten deshalb daran, die Organoid-Plattform für das Screening potenzieller Therapien einzusetzen. Dabei sollen auch bereits zugelassene Medikamente daraufhin untersucht werden, ob sie für die Behandlung einer akuten Nierenschädigung neu eingesetzt werden könnten. Die Wiederverwendung bereits zugelassener Wirkstoffe hätte den Vorteil, dass bereits Daten zu ihrer Sicherheit und klinischen Anwendung vorliegen.

Prof. John Kanellis, Direktor der Nephrologie bei Monash Health, betont den weiterhin hohen medizinischen Bedarf: Eine AKI betrifft bis zu 20 Prozent der Krankenhausaufnahmen. „Humane Nierenorganoide bieten uns eine spannende Möglichkeit, die akute Nierenschädigung unter kontrollierten Bedingungen in einem menschlichen Modell zu untersuchen. Diese Modelle können dazu beitragen, neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren, um die Erholung nach einer akuten Nierenschädigung zu verbessern und das Fortschreiten zu einer chronischen Nierenerkrankung zu verhindern.“

(mkl/BIERMANN)

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