Nierentransplantation: Forscher untersuchen Mechanismen der BKPyV-Replikation

Aktuelle Forschungsarbeiten der University of Alabama at Birmingham, USA, deuten darauf hin, dass die Hemmung der Nierenzell-DNA-Synthese früh nach der Infektion mit dem BK-Polyomavirus (BKPyV) dessen Replikation verhindern könnte.

Das BKPyV ist eine der Hauptursachen für Nierentransplantationsversagen. Es gibt keine wirksamen Medikamente zur Behandlung von BKPyV, informieren die Autoren eingangs. Um die BKPyV-Replikation und Möglichkeiten zu ihrer Verhinderung besser zu verstehen, haben Forscher eine Einzelzellanalyse der BKPyV-Infektion in primären Nierenzellen veröffentlicht.

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „PLOS Pathogens“ veröffentlicht.

Zum Hintergrund: Mit nur sieben Genen muss BKPyV die DNA-Replikationsmaschinerie der Wirtszelle nutzen, um neue Viren zu produzieren. Obwohl das Virus vor über 50 Jahren entdeckt wurde, ist wenig darüber bekannt, wie BKPyV Zugang zur Replikationsmaschinerie der Zelle erhält, erklären die Forscher. Das vorherrschende Modell legt nahe, dass BKPyV ein Protein namens großes Tumorantigen (TAg) schon früh während der Infektion exprimiert. Man nahm an, dass die frühe Expression von TAg die Nierenzellen dazu veranlasst, die DNA der Zelle zu replizieren. Dies sollte dem Virus Zugang zu den benötigten Replikationsmaschinen verschaffen. Dies würde bedeuten, dass TAg exprimiert werden muss, bevor die Zellen mit der Replikation ihrer DNA beginnen, heißt es weiter.

Verlauf der Studie

Als der Hauptautor Jason M. Needham eine Einzelzell-Zellzyklusanalyse an BKPyV-infizierten Nierenzellen durchführte, waren sie überrascht, als sie eine nicht nachweisbare TAg-Expression vor der ersten Runde der zellulären DNA-Replikation feststellten. Stattdessen stieg der TAg-Spiegel um das 100-fache an, wenn die Zellen ihre erste Runde der DNA-Replikation abgeschlossen hatten. Die Tatsache, dass TAg nach der DNA-Replikation exprimiert wurde, deutet laut den Wissenschaftlern darauf hin, dass es zu spät exprimiert wurde, um die Zellen zur Replikation ihrer DNA anzutreiben.

Die TAg-Expression und die virale Replikation erfolgten nach der ersten Runde der Wirts-DNA-Replikation, und die TAg-Expression hing auch davon ab, dass die Zelle eine erste Runde der Replikation durchlief. Wenn Needham diese erste Runde der zellulären DNA-Replikation mit Inhibitoren hemmte, die nur die DNA-Replikation der Zelle, nicht aber die Virusreplikation beeinflussten, wurde TAg nie exprimiert und das Virus nicht produziert. Wenn er jedoch die DNA-Replikation nach der ersten Replikationsrunde hemmte, als TAg bereits exprimiert wurde, war die Wirtsreplikation nicht mehr erforderlich, um die TAg-Expression oder die Virusproduktion aufrechtzuerhalten.

Prof. Sunnie Thompson von der University of Alabama erklärt: „Da die TAg-Expression für die Virusreplikation absolut notwendig ist, deutet dies darauf hin, dass die Hemmung der Nierenzell-DNA-Synthese früh nach der Infektion die BKPyV-Replikation verhindern könnte.“

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass das Virus nach der Expression von TAg eine Replikationsumgebung aufrechterhielt, die sich auf normale Wirtszellzyklus-Maschinen und -Regulatoren stützte. Es war bekannt, dass eine BKPyV-Infektion die Zellteilung verhindert, was zu vergrößerten Zellkernen führt, die mit DNA aus mehreren Runden der zellulären DNA-Replikation ohne Zellteilung gefüllt sind. Weitere Experimente sind erforderlich, um festzustellen, ob die robuste TAg-Expression, die nach einer einzigen Runde der Wirts-DNA-Replikation auftritt, die Zellen dazu veranlasst, erneut in die zelluläre DNA-Replikation einzusteigen und mehr Kopien der zellulären und viralen DNA zu erstellen, anstatt sich zu teilen.

Diese Studie legt nahe, dass Hemmstoffe gegen die zellulären Proteine, die zur Aufrechterhaltung der Replikation erforderlich sind, bei der Behandlung von Nierenzellen, die BKPyV-aktiv replizieren, wirksam wären, ohne den normalen Zellzyklus zu beeinträchtigen. Wenn man auf ein Wirtsprotein abzielt, verringert sich die Wahrscheinlichkeit, dass die Viren eine Resistenz entwickeln, da sie keine genetische Kontrolle über das Zielprotein haben, betonen die Autoren.

Auslöser der DNA-Replikation weiterhin unklar

Laut Thompson wissen wir noch immer nicht genau, wie BKPyV von diesen Nierenzellen abhängt oder sie dazu bringt, mit der DNA-Replikation zu beginnen. Dazu gehört das Verständnis, wie die DNA-Replikation nach einer BKPyV-Infektion ausgelöst wird; wenn nicht durch die frühe Expression von TAg, wie dann? Darüber hinaus müssen die Mechanismen, die die BKPyV-Reaktivierung in menschlichen Nieren regulieren, und die Details des viralen Lebenszyklus in vivo noch geklärt werden.