Noonan-Syndrom: DFG fördert Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die Erforschung von personalisierten Behandlungsmöglichkeiten des Noonan-Syndroms in der Stem Cell Unit der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) mit 467.580 Euro.

Das Noonan-Syndrom ist eine angeborene Erkrankung, die mit Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, besonderen Gesichtsmerkmalen und häufig auch mit einer frühzeitig auftretenden Herzerkrankung einhergeht. Mit einem Auftreten bei 1 : 1000 – 2500 Geburten ist das Syndrom eines der häufigsten genetischen Syndrome und die zweithäufigste Ursache für angeborene Herzfehler. Kleinkinder, die als Symptom der Krankheit einen verdickten Herzmuskel (hypertrophe Kardiomyopathie, kurz HCM) aufweisen, haben im Vergleich eine deutlich schlechtere Überlebensprognose als Noonan-Syndrom-Patienten ohne die hypertrophe Kardiomyopathie. Zudem entwickeln sie häufiger eine Herzschwäche. Bislang gibt es nur sehr eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten für die betroffenen Patienten.

An dieser Stelle setzt die Forschung von Dr. Lukas Cyganek, Klinik für Kardiologie und Pneumologie und Leiter der Technologieplattform Stem Cell Unit der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) an. Für sein Vorhaben zur „Identifizierung personalisierter Behandlungsmöglichkeiten für das Noonan-Syndrom mittels Genotyp-Phänotyp-Korrelation in patientenspezifischen iPSCs“ erhält er von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) eine Forschungsförderung in Höhe von 467.850 Euro für drei Jahre.

Das Noonan-Syndrom entwickelt sich durch genetische Veränderungen, die sich auf den sogenannten RAS-MAPK-Signalweg auswirken und eine Hyperaktivität auslösen. Der molekulare Signalweg ist für das Wachstum und die Differenzierung der Zellen wichtig. Obwohl die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen kaum verstanden sind, wird ein Zusammenhang von Genotyp und Phänotyp bei Noonan-Patienten vermutet.

„Die krankheitsspezifischen Symptome können geradezu gegensätzlich sein. Einige Patienten entwickeln eine hochgradige hypertrophe Kardiomyopathie und andere keine. Daher deutet vieles darauf hin, dass die molekularen Effekte zwar überlappen, aber unterschiedlich sein können“, sagt Cyganek. Zusammen mit den Forschern der Stem Cell Unit will er nun überprüfen, ob die Schwere der Herzmuskelerkrankung vom Grad der RAS-MAPK-Hyperaktivität abhängt und diese wiederum von der zugrundeliegenden Genmutation. „Da der RAS-MAPK-Signalweg allerdings in ständiger Interaktion mit anderen Signalwegen steht, könnte die Manifestation der hypertrophen Kardiomyopathie beim Noonan-Syndrom auch durch Kreuzaktivierungen dieser Wege ausgelöst werden“, so Cyganek.

iPSCs für neue, personalisierte Behandlungsoptionen

Um neue und personalisierbare Einblicke in die molekularen Vorgänge des Noonan-Syndroms in Bezug auf die spezifischen Symptome zu gewinnen, setzen Cyganek und das Team der Stem Cell Unit auf patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) aus Proben von Noonan-Patienten. Dafür wandelten die Forscher zunächst Hautzellen von betroffenen Patienten in der Zellkulturschale zu iPSCs und korrigierten diese zudem mit der Genschere (CRISPR/Cas9). Die Zellen tragen die identischen genetischen Informationen der Spender und somit auch etwaige genetische Veränderungen oder Defekte. Die iPSCs weisen unterschiedliche Genvarianten entlang der RAS-MAPK-Signalkaskade auf. Diesen liegen Proben von Noonan-Patienten sowohl mit einer mittelschweren bis schweren Form der hypertrophen Kardiomyopathie sowie Noonan-Patienten ohne die Herzmuskelerkrankung zugrunde. Das so gewonnene iPSC-Spektrum umfasst insgesamt mehr als 30 Zelllinien. Es soll nun anhand eines humanen Modellsystems die Aufklärung der Genotyp-Phänotyp-Beziehung ermöglichen.

„Durch die Charakterisierung der iPSC-Kardiomyozyten der gesamten Patientenkohorte auf molekularer, zellulärer, funktioneller und 3D-Gewebeebene, planen wir einen Zusammenhang zwischen den Genotypen und den phänotypischen Profilen der Patientenzellen herzustellen. Dies wird uns eine Gruppierung von Patienten entsprechend der einzigartigen Krankheitssignaturen ermöglichen. Zudem erhoffen wir uns hierüber neue und präzisere Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren“, erklärt Cyganek weiter.

Mithilfe eines präklinischen Wirkstoff-Screenings können dann die Auswirkungen verschiedener Signalweg-Hemmstoffe auf die molekularen und funktionellen Eigenschaften der Herzmuskelzellen der Noonan-Patienten bewertet werden. „Beim Screening sind die Wirkstoff-Zusammensetzungen auf die jeweiligen Genotypen und Krankheitssignaturen zugeschnitten. Mit diesem Ansatz könnte die Wahl und Dosis der verfügbaren Behandlungsoptionen für Noonan-Syndrom-Patienten zukünftig optimal auf den Patienten zugeschnitten werden“, sagt Cyganek.