Organoide zur Erforschung von CED: Beleg für epigenetische Muster, die sich von denen bei Gesunden unterscheiden

Wissenschaftler aus Cambridge (Großbritannien) haben an Darmorganoiden zur Erforschung von Morbus Crohn zeigen können, dass „Schalter“, die die DNA in Darmzellen verändern, eine wichtige Rolle bei der Erkrankung und deren Ausprägung spielen.

Laut Studienautoren könnte sich in Zukunft an diesen Organoiden ermitteln lassen, welche Therapie für einzelne Patienten am besten funktionieren wird.

Matthias Zilbauer, Professor für Pädiatrische Gastroenterologie an der University of Cambridge und dem Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), erklärt, dass die Zahl der Fälle Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) weltweit dramatisch ansteige, insbesondere unter jüngeren Kindern. „Trotz jahrzehntelanger Forschung weiß niemand, was die Ursache ist“, fährt er fort. „Ein Teil des Problems ist, dass es schwierig ist, ein Modell der Krankheit zu erstellen. Wir mussten uns hauptsächlich auf Studien an Mäusen verlassen, aber diese Untersuchungen können uns nur begrenzt etwas über die Erkrankung beim Menschen sagen.“

In einer nun in der Zeitschrift „Gut“ veröffentlichten Studie verwendeten Zilbauer und Kollegen Zellen aus entzündeten Därmen von 160 Personen (solche mit Morbus Crohn, andere mit Colitis ulcerosa, wieder andere ohne CED), um im Labor mehr als 300 Organoide zu züchten und die Krankheit besser zu verstehen. „Die von uns erzeugten Organoide stammen hauptsächlich von Kindern und Jugendlichen“, erklärt Zilbauer. Mithilfe der Organoide zeigten die Forschenden, dass die Epithelien im Darm von M.-Crohn-Patienten andere epigenetische Muster aufwiesen als die von gesunden Kontrollpersonen.

Zilbauer, Forscher am Stammzelleninstitut der Universität Cambridge, erklärt: „Wir haben festgestellt, dass die epigenetischen Veränderungen bei M. Crohn nicht nur anders waren, sondern dass es auch eine Korrelation zwischen diesen Veränderungen und dem Schweregrad der Erkrankung gab. Der Krankheitsverlauf ist bei jedem Patienten anders, und diese Veränderungen helfen zu erklären, warum – nicht jedes Organoid wies die gleichen epigenetischen Veränderungen aus.“

Laut den Studienautoren lassen sich die Organoide dazu verwenden, neue Behandlungen zu entwickeln und zu testen. Sie eröffnen auch die Möglichkeit einer maßgeschneiderten Therapie für einzelne Patienten.

Co-Autor Dr. Robert Heuschkel, Kindergastroenterologe am CUH kommentiert die Studienergebnisse so: „Derzeit können wir nicht wissen, welche Behandlung für einen Patienten am besten geeignet ist. Selbst die Therapien, die uns derzeit zur Verfügung stehen, wirken nur bei etwa der Hälfte unserer Patienten und verlieren mit der Zeit an Wirksamkeit. Das ist ein riesiges Problem. In Zukunft könnte man sich vorstellen, einem bestimmten Patienten Zellen zu entnehmen, sein Organoid zu züchten, verschiedene Medikamente an dem Organoid zu testen und zu sagen: ‚OK, das ist das Medikament, das bei dieser Person wirkt.‘„

Die Wissenschaftler stießen in ihren Untersuchungen auf einen bestimmten Signalweg, der mit M. Crohn in Zusammenhang steht und als Haupthistokompatibilitätskomplex(MHC)-I bezeichnet wird. Dieser Signalweg ermöglicht es Immunzellen, Antigene zu erkennen. Das Team zeigte, dass Darmepithelzellen bei M.-Crohn-Patienten eine erhöhte MHC-I-Aktivität aufweisen, was zu Entzündungen in bestimmten Teilen des Darms führen kann.

„Dies ist das erste Mal, dass nachgewiesen werden konnte, dass stabile epigenetische Veränderungen zu erklären in der Lage sind, was mit dem Darmepithel bei Patienten mit M. Crohn nicht stimmt“, unterstreicht Zilbauer.

Die epigenetischen Veränderungen erwiesen sich als sehr stabil, was erklären könnte, warum selbst nach einer Therapie, wenn die Entzündung abgeklungen zu sein scheint, sie nach mehreren Monaten wiederkehren kann – die eingesetzten Medikamente behandeln die Symptome, nicht die zugrunde liegende Ursache.

Epigenetische Veränderungen werden sehr früh während der Entwicklung in unter in den Zellen programmiert und von Umweltfaktoren beeinflusst, zu denen beispielsweise der Kontakt mit Infektionen oder Antibiotika gehören kann – oder sogar der fehlende Kontakt mit Infektionen (Hygienehypothese). Laut den Forschenden ist dies eine mögliche Erklärung dafür, wie die epigenetischen Veränderungen, die zu M. Crohn führen, überhaupt auftreten.