Oxidativer Stress nach DHHC3-Ablation bremst Melanomwachstum

Ohne das Enzym DHHC3 wachsen Melanome in immunkompetenten Mäusen langsamer. Der Effekt beruht vor allem auf einer verstärkten Immunantwort.

Moderne Immuntherapien haben die Behandlung vieler Patienten mit einem malignen Melanom verbessert. Gleichwohl suchen Forschende weiterhin nach molekularen Mechanismen, die es Tumoren ermöglichen, der Immunabwehr zu entgehen und weiter zu wachsen. In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in „Oncotarget“, untersuchten die Forschenden die Rolle von DHHC3 beim Melanom und der antitumoralen Immunität. Die Protein-Acyltransferase DHHC3 reguliert die Proteinpalmitoylierung und trägt zur Aufrechterhaltung der zellulären Redoxhomöostase bei. Ältere Studien hatten bereits eine erhöhte DHHC3-Expression mit ungünstigen Verläufen bei mehreren Tumorentitäten in Verbindung gebracht.

DHHC3-Verlust aktiviert Antitumorimmunität

Das Team verwendete in seinen Untersuchungen die CRISPR-Geneditierung, um die DHHC3-Expression in B16F10-Melanomzellen auszuschalten. Der Verlust von DHHC3 führte zu einem deutlichen Anstieg von oxidativem Stress und zellulärer Seneszenz, belegt durch eine erhöhte TXNIP-Expression, gesteigerte Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie eine verstärkte Expression seneszenzassoziierter Marker.

Die Effekte waren in Tiermodellen noch ausgeprägter. Melanomzellen ohne DHHC3 bildeten signifikant kleinere Tumoren in immunkompetenten Mäusen. Im Gegensatz dazu war das Tumorwachstum in immundefizienten Mäusen ohne funktionelle Immunantwort nicht signifikant reduziert. Diese Befunde sprechen dafür, dass der antitumorale Effekt des DHHC3-Verlusts überwiegend von der Aktivierung des Immunsystems abhängt und nicht von einer direkten Beeinträchtigung des Tumorzellwachstums.

Keine Reduktion der Metastasierung trotz Immunaktivierung

Weitere Analysen zeigten deutliche Veränderungen in der Tumormikroumgebung. DHHC3-defiziente Tumoren wiesen deutlich erhöhte Zahlen an natürlichen Killerzellen, M1-Makrophagen, CD4-positiven T-Zellen und CD8-positiven T-Zellen auf, die alle eine zentrale Rolle in der antitumoralen Immunität spielen. Gleichzeitig waren pro-tumorale Immunzellpopulationen, darunter M2-Makrophagen und myeloide suppressorische Zellen (MDSC), reduziert.

Der Verlust von DHHC3 veränderte trotz der ausgeprägten Effekte auf das Wachstum primärer Tumoren die metastatische Ausbreitung in die Lunge jedoch nicht signifikant – weder in immunkompetenten noch in immundefizienten Mäusen. Zudem fanden sich unter Standardkulturbedingungen keine relevanten Unterschiede in der Proliferation von Melanomzellen, was darauf hinweist, dass DHHC3 das Tumorwachstum primär über immunvermittelte Mechanismen und nicht über intrinsische Wachstumsregulation beeinflusst.

DHHC3-Hemmung als potenzieller Therapieansatz

Die Forschenden schlagen vor, dass der durch DHHC3-Ablation induzierte oxidative Stress und die Seneszenz einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp auslösen könnten, der zur Rekrutierung antitumoraler Immunzellen führt und so das Melanomwachstum hemmt.

Den Autoren zufolge offenbaren die Ergebnisse eine wichtige immunregulatorische Funktion von DHHC3 im Melanom. Indem es Tumoren hilft, der Immunüberwachung zu entgehen, könnte DHHC3 zur Progression des Melanoms beitragen. Eine gezielte Hemmung von DHHC3 könnte daher eine neue Strategie darstellen, um die antitumorale Immunität zu verstärken und das Therapieansprechen zu verbessern. (ins)