Pankreaskarzinom: Achillesferse KRAS-mutierter Tumoren gefunden

Ein Kölner Forschungsteam hat einen neuen Therapieansatz gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert. Der Ansatz nutzt KRAS-Mutationen aus, um dessen Zellen für das Immunsystem wieder angreifbar zu machen.

Forschende des Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC) der Universität zu Köln haben einen Mechanismus entdeckt, der bestimmte Bauchspeicheldrüsenkrebszellen anfällig für eine Form des programmierten Zelltods macht: Ein Team um Prof. Silvia von Karstedt zeigte, dass Mutationen im KRAS-Gen eine Schwachstelle erzeugen, mit deren Hilfe die Tumorzellen in präklinischen Modellen beseitigt werden können.

Die Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und wurden unter dem Titel „Oncogenic KRAS-Driven type I Interferon Signalling Primes Pancreatic Cancer for Necroptosis“ in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Die meisten Pankreaskarzinome sind KRAS-mutiert

Circa 90 Prozent der Pankreaskarzinome tragen Mutationen im KRAS-Gen, die das Krebswachstum antreiben. Die Wissenschaftler entdeckten, dass KRAS-mutierte Tumorzellen dauerhaft Signale des angeborenen Immunsystems aktivieren. Dadurch werden die Krebszellen auf eine entzündliche Form des Zelltods vorbereitet, die Nekroptose. Um zu überleben, sind die Tumorzellen stark auf das Protein Caspase-8 angewiesen, das diesen Zelltod normalerweise unterdrückt. Wird Caspase-8 blockiert, sterben die Tumorzellen ab. „KRAS-mutierte Tumoren besitzen eine bisher unerkannte Achillesferse“, erläutert von Karstedt. „Indem wir die Schutzmechanismen der Krebszellen ausschalten, können wir das Tumorwachstum massiv einschränken.“

Entzug der Caspase-8 reduziert Vorläuferläsionen

In genetisch veränderten Mausmodellen führte die gezielte Auslösung der Nekroptose durch Entzug von Caspase-8 zu einer deutlichen Verringerung von Vorläuferläsionen – verändertem Gewebe, aus dem sich potenziell bösartige Tumore entwickeln können. Darüber hinaus zeigten die Forschenden, dass eine pharmakologische Kombinationstherapie mit klinisch bereits eingesetzten Wirkstoffen das Tumorwachstum stark reduzierte und das Überleben der Tiere verlängert. Auch in Experimenten mit von Patienten abgeleiteten Tumororganoiden zeigt die Therapie eine starke Wirkung. Ob sie den Sprung in die Klinik schafft, bleibt wie immer abzuwarten.

Hoffen auf neue Therapien

„Die Ergebnisse liefern einen wichtigen Hinweis darauf, dass sich bestimmte Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs gezielt über ihre Abhängigkeit von Caspase-8 behandeln lassen könnten“, erklärt Erstautorin Dr. Sofya Tishina. „Langfristig könnte dies helfen, neue Therapien für Patientinnen und Patienten mit bislang sehr schlechten Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.“

An der Studie waren auch Wissenschaftler des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), der Technischen Universität München sowie weitere nationale und internationale Partner beteiligt.

Die Arbeiten wurden unter anderem von der Deutschen Krebshilfe innerhalb des Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramms, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem ehemaligen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) sowie dem CMMC gefördert.

Mehrere Anti-(K)RAS-Kandidaten in Phase-I/II-Studien

Derzeit arbeiten mehrere Unternehmen an Therapien, die gegen (K)RAS-Mutationen gerichtet sind. So wurden gerade erst bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Daten zu Daraxonrasib von Revolution Medicines vorgestellt, wonach dieser multiselektive RAS-Inhibitor das Überleben von Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs in der RASolute-302-Studie signifikant verlängerte. Von demselben Unternehmen stammt Zoldonrasib (RMC-9805), ein oraler RAS(ON) G12D-selektiver Inhibitor, zu dem im April bei der AACR-Jahrestagung positive Phase-I-Daten − allerdings zu Lungenkrebs − vorgestellt wurden. Bayer und Kumquat Biosciences haben ihrerseits im vergangenen Oktober eine Phase-Ia-Studie zu dem Kras-G12D-Inhibitor KQB548 (BAY 3771249) bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS-G12D-Mutation gestartet (NCT07207707).

Der niedermolekulare KRAS-G12D-Inhibitor INCB161734 von Incyte erzielte laut der ASCO-Post bei fast 80 Prozent der Patienten mit stark vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS-G12D-mutiertem Pankreaskarzinom eine Krankheitskontrolle, wie vorläufige Daten einer Phase-I-Studie zeigen, die auf dem ASCO Gastrointestinal (GI) Cancers Symposium 2026 vorgestellt wurden. Dort wurde auch die Phase-I-Evaluierung des selektiven Protein-Degraders ASP3082 (der erste seiner Klasse; Astellas Pharma) bei Patienten mit KRAS-G12D-mutiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas vorgestellt, konkret die Pharmakokinetik und Erkenntnisse zu Biomarkern. (BIERMANN/sf)