Parkinson: Hautbiopsien ermöglichen Unterscheidung der Body-first- und Brain-first-Subtypen

Parkinson ist nicht gleich Parkinson: Forschende haben mithilfe von Hautbiopsien unterschiedliche Muster von α-Synuclein-Ablagerungen bei Brain-first- und Body-first-Subtypen identifiziert. Die Ergebnisse könnten den Weg zu einer individuelleren Diagnostik und Therapieplanung ebnen.

Die Parkinson-Erkrankung (PD) ist durch die krankhafte Ablagerung des Proteins α-Synuclein gekennzeichnet. Wo diese Veränderungen ihren Ursprung nehmen – im Gehirn oder außerhalb des zentralen Nervensystems – ist bislang jedoch nicht abschließend geklärt. Das sogenannte „Synuclein Origin and Connectome Model“ unterscheidet zwei mögliche Krankheitsverläufe: Bei der Brain-first-Variante entstehen die α-Synuclein-Veränderungen zunächst in Hirnstrukturen, während sie bei der Body-first-Variante in peripheren autonomen Nerven beginnen und sich anschließend in Richtung Gehirn ausbreiten könnten.

Eine Studie aus der Fachzeitschrift „Brain“ hat nun untersucht, ob sich diese beiden Subtypen anhand von α-Synuclein-Signaturen in der Haut unterscheiden lassen. Die Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass Hautbiopsien künftig als wenig invasive Biomarker zur Einordnung verschiedener Parkinson-Subtypen genutzt werden könnten.

Unterschiedliche α-Synuclein-Muster in der Haut

Für die Querschnittsstudie wurden 126 Patientinnen und Patienten mit einer Brain-first-Parkinson-Erkrankung, 79 mit einer Body-first-Variante sowie 60 gesunde Kontrollpersonen eingeschlossen. Die Zuordnung zu den Subtypen erfolgte anhand des Auftretens einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung vor Beginn der motorischen Symptome.

Alle Teilnehmenden erhielten Hautbiopsien an zwei Stellen: am distalen Unterschenkel sowie im Bereich des siebten Halswirbels (C7). Anschließend untersuchten die Forschenden verschiedene Nervenfaserstrukturen in der Haut, darunter intraepidermale, sudomotorische und pilomotorische Nervenfasern. Zusätzlich wurde die Ablagerung von phosphoryliertem α-Synuclein (p-α-Syn) mithilfe immunhistochemischer Verfahren analysiert. Die Fähigkeit der α-Synuclein-Ablagerungen, weitere Proteinaggregate anzustoßen („Seeding-Aktivität“), wurde mit einem speziellen Echtzeit-Quaking-Induced-Conversion-Verfahren (RT-QuIC) untersucht.

Die Ergebnisse zeigten deutliche Unterschiede zwischen den beiden Parkinson-Subtypen. Patientinnen und Patienten mit einer Body-first-Erkrankung wiesen häufiger nicht-motorische Symptome wie REM-Schlaf-Verhaltensstörungen und autonome Funktionsstörungen auf. Zudem zeigte sich bei ihnen eine stärkere Schädigung autonomer Nervenfasern, insbesondere eine verringerte Dichte von Schweißdrüsen- und Haarbalg-Nervenfasern.

Unterschiedliche Ausbreitungsmuster von α-Synuclein

Auch die Verteilung der α-Synuclein-Ablagerungen unterschied sich zwischen den Gruppen. Bei Body-first-Patientinnen und -Patienten war phosphoryliertes α-Synuclein häufiger nachweisbar als bei der Brain-first-Gruppe (92,4 % versus 61,9 %). Zudem zeigte sich eine stärkere Ausbreitung des Proteins entlang der Nervenstrukturen.

Bei der Body-first-Variante fanden die Forschenden ein Muster, bei dem die α-Synuclein-Ablagerungen am distalen Unterschenkel häufiger vorkamen als im Halsbereich. Dies entspricht einem möglichen Ausbreitungsmuster von peripheren Nerven in Richtung Gehirn. Bei der Brain-first-Variante zeigte sich dagegen ein umgekehrtes Muster mit einer stärkeren Beteiligung des proximalen Bereichs.

Darüber hinaus war die sogenannte Seeding-Aktivität von α-Synuclein bei Body-first-Patientinnen und -Patienten erhöht: Die Aggregate konnten schneller weitere Fehlfaltungen auslösen und erreichten höhere Signalwerte in der Analyse.

Hautbiopsie als möglicher Biomarker für Parkinson-Subtypen

Die α-Synuclein-Merkmale in der Haut standen insbesondere bei der Body-first-Variante in engem Zusammenhang mit der Schwere nicht-motorischer Symptome. Eine statistische Analyse zeigte zudem, dass bestimmte α-Synuclein-Signaturen aus Hautproben am Unterschenkel zwischen den beiden Parkinson-Subtypen unterscheiden können.

Die Forschenden sehen darin Hinweise darauf, dass Hautbiopsien künftig eine Rolle bei der personalisierten Diagnostik der Parkinson-Erkrankung spielen könnten. Eine genauere Einordnung des Krankheitsursprungs könnte helfen, Therapien gezielter auf die jeweiligen Mechanismen der α-Synuclein-Ausbreitung auszurichten.

Die Ergebnisse liefern damit weitere Unterstützung für das Konzept unterschiedlicher Parkinson-Subtypen. Weitere Studien müssen jedoch klären, wie zuverlässig sich diese Biomarker in der klinischen Praxis einsetzen lassen und ob sie zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs oder zur Auswahl spezifischer Therapien beitragen können.

(lj/BIERMANN)

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