Pathogenese der Fallot-Tetralogie: Nichtkodierende TBX1-Varianten beteiligt

Eine chinesische Forschungsgruppe identifizierte funktionelle Varianten in einem TBX1-Enhancer, die mit der Fallot-Tetralogie in Verbindung stehen. Organoidmodelle zeigen, wie die gestörte Genregulation die Gefäßentwicklung beeinträchtigen könnte.

Die Fallot-Tetralogie ist der häufigste zyanotische angeborene Herzfehler. Ihre genetischen Ursachen sind bislang aber noch nicht vollständig geklärt. Zwar ist bekannt, dass eine Deletion der Region 22q11.2, zu der auch das Gen TBX1 gehört, zur Entstehung der Erkrankung beiträgt, die Rolle nichtkodierender DNA-Varianten, die TBX1 regulieren, war bislang jedoch unklar.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern der Medizinischen Universität Nanjing (China) hat nun funktionelle nichtkodierende Varianten innerhalb eines TBX1-Enhancers identifiziert, die zur Fallot-Tetralogie beitragen. Die in „Science China Life Sciences“ veröffentlichte Studie kombinierte Gesamtgenomsequenzierung mit aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Blutgefäß-Organoiden, um zu untersuchen, wie diese Varianten die Krankheitsentwicklung beeinflussen könnten.

TBX1-Enhancer beeinflusst die Gefäßentwicklung

Die Forscher führten bei 428 Patienten, bei denen eine Fallot-Tetralogie diagnostiziert worden war, eine Gesamtgenomsequenzierung durch. Sie identifizierten 31 Patienten mit 22q11.2-Deletionen, die die TBX1-Genomregion betrafen, und wiesen sieben funktionelle nichtkodierende Varianten in einem TBX1-Enhancer nach. Zusammen machten diese Befunde 42 der 428 Fälle aus, was 9,81 Prozent der Studienkohorte entspricht.

Um den biologischen Mechanismus zu untersuchen, deletierte das Team den TBX1-Enhancer in menschlichen embryonalen Stammzellen und erzeugte Blutgefäß-Organoide. Diese Organoide dienen als In-vitro-Modell zur Untersuchung der Gefäßentwicklung. Organoide ohne den TBX1-Enhancer zeigten eine deutlich reduzierte TBX1-mRNA-Expression, eine beeinträchtigte Angiogenese, Gefäßregression, eine verminderte Präsenz von Perizyten sowie eine abnormale Morphologie der Tight Junctions.

Weitere Analysen deuteten darauf hin, dass TBX1 in endothelialen Vorläuferzellen als Transkriptionsfaktor fungiert und deren Differenzierung beeinflusst. Die Studie identifizierte Gene, die an Angiogenese-bezogenen Signalwegen beteiligt sind, darunter DLL4 und TGFBR2, als wichtige nachgeschaltete Zielgene. Diese Gene wurden bereits zuvor mit der Bildung des kardialen Ausflusstrakts in Verbindung gebracht.

Wiederherstellung der TBX1-Expression „rettet“ Gefäße

Schließlich führte die Wiederherstellung der TBX1-Expression in Organoiden mit fehlendem Enhancer zur erneuten Expression der nachgeschalteten Zielgene und verbesserte die Gefäßmerkmale, darunter die Bildung von Tight Junctions und die Präsenz von Perizyten. Diese Ergebnisse stützen laut den Forschern eine kausale Rolle der Störung des TBX1-Enhancers bei vaskulären Entwicklungsfehlern, die für die Fallot-Tetralogie relevant sind.

Die Studie unterstreicht die Bedeutung nichtkodierender regulatorischer Varianten bei angeborenen Herzfehlern. Sie verdeutlicht zudem den Wert von Organoidmodellen für die Erforschung menschlicher Entwicklungsstörungen, insbesondere wenn nichtkodierende Regionen aufgrund begrenzter Sequenzkonservierung mit traditionellen Tiermodellen nur schwer zu untersuchen sind.

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