Pause in den Proteinfabriken der Nervenzellen

Ein Forschungsteam am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) hat herausgefunden, warum die Eiweißproduktion in den Nervenzellen von Patienten mit der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung reduziert ist. Wie die Gruppe berichtet, könnte das zu einer ersten Therapie führen.

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) ist ein seltenes erbliches Leiden. Genveränderungen führen bei den Betroffenen dazu, dass Nervenimpulse aus dem Gehirn vor allem bei den Muskeln der unteren Gliedmaßen nicht ankommen. Als Folge davon wird die Muskulatur der Unterschenkel nach und nach abgebaut. Die ersten Symptome der Krankheit, Schmerzen und Bewegungseinschränkungen, treten meist schon im Kindesalter auf. In Deutschland leben geschätzt rund 30.000 Menschen mit CMT.

Veränderte Enzyme

„Wir wissen schon länger, dass Mutationen in Genen, die für Enzyme namens Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (aaRS) kodieren, CMT verursachen können“, erläutert Dr. Marina Chekulaeva, Leiterin der Arbeitsgruppe „Nicht-Kodierende RNAs und Mechanismen der Genregulation im Cytoplasma“ am Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB), das zum Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) gehört.

Diese Enzyme sind für die Eiweißproduktion einer Zelle erforderlich, die in den Ribosomen, den zellulären Proteinfabriken, erfolgt. Ihre Aufgabe ist die Aminoacylierung, bei der eine Aminosäure an eine tRNA gebunden wird. So können die einzelnen Aminosäuren in den Ribosomen zu einer Proteinkette gemäß der im Erbgut gespeicherten Bauanleitung verknüpft werden.

Gestörte Translation

„Das Paradoxe ist, dass die Mutationen die Aminoacylierungsaktivität nicht stören. Trotzdem beeinträchtigen sie die Translation, also die Proteinherstellung in den Ribosomen“, sagt Chekulaeva. „Um den Mechanismus dahinter zu verstehen, haben mein Team und ich untersucht, wie sich Mutationen in der Glycyl-tRNA-Synthetase auf die Prozesse der Translation auswirken.“ Das Enzym ist bei Patientinnen und Patienten mit einer verbreiteten Form der CMT-Erkrankung, dem Typ 2D, verändert.

Die Forschenden nutzten für ihre Arbeit unter anderem das Ribosomen-Profiling, eine Methode, mit der sich die Aktivität der Ribosomen im Detail ermitteln lässt. „Mithilfe dieser Technik können wir beispielsweise genau bestimmen, an welchen Stellen die Proteinproduktion unterbrochen wird und wie oft dies geschieht“, erläutert die Erstautorin der Studie, Samantha Mendonsa, Doktorandin in Chekulaevas Team.

Zu kurze Proteinketten

„Wir haben herausgefunden, dass die Genveränderung der CMT-Patientinnen und -Patienten zunächst dazu führt, dass für die Translation weniger Glycyl-tRNA zur Verfügung steht“, sagt Mendonsa. „Das hat zur Folge, dass die Ribosomen ihre Eiweißproduktion an den Stellen unterbrechen, an denen die Aminosäure Glycin in die wachsende Proteinkette eingebaut werden soll.“ Die Elongation, also die Verlängerung der Proteinkette, wird somit gestoppt. „Darüber hinaus löst die Pause in den Proteinfabriken an den Stellen für Glycin eine integrierte Stressreaktion der Ribosomen aus, wodurch die Initiierung der Translation gestört ist“, berichtet die Forscherin. Dadurch ist die gesamte Proteinproduktion reduziert.

Mendonsa und Chekulaeva sind davon überzeugt, dass ihre Ergebnisse Ansätze für neue Therapien gegen die bislang nicht ursächlich behandelbare CMT-Erkrankung liefern können. „Eine Möglichkeit wäre zum Beispiel die Gabe von tRNA, um deren Mangel in den Nervenzellen zu beseitigen und so den Stillstand in den Ribosomen wieder aufzuheben“, sagt Chekulaeva. „Ein weiterer Ansatz könnte sein, die integrierte Stressreaktion der Ribosomenmit geeigneten Wirkstoffen zu unterbinden.“ Diese Ansätze weiterzuverfolgen, sei nun allerdings eine Aufgabe für klinische Forscher.

Offene Fragen

„Unser Team interessiert sich nun zum Beispiel für die noch offene Frage, wie und warum die Pause in den Ribosomen die Funktion der motorischen und sensorischen Nervenfasern beeinträchtigt, die das Gehirn und die unteren Gliedmaßen miteinander verbinden,“, sagt Chekulaeva. Die Antwort darauf könnte für Menschen mit CMT vermutlich ebenfalls sehr nützlich werden.

Originalpublikation:
Mendonsa S et al. (2021): Charcot-Marie-Tooth mutation in glycyl-tRNA synthetase stalls ribosomes in a pre-accommodation state and activates integrated stress response. Nucleic Acids Research, 17. August 2021