Personalisierte Wirkstoff-Screens sollen Behandlung pädiatrischer Hirntumore verbessern

Mit einem personalisierten Wirkstoff-Screening wollen ForscherInnen die Therapie des Medulloblastoms, des häufigsten bösartigen Hirntumors bei Kindern, verbessern.

Der Ansatz misst die Wirksamkeit von Therapeutika an Tumorzellen, die über eine Biopsie gewonnen werden, und kann in wenigen Tagen durchgeführt werden – damit ist er eine der schnellsten Informationsquellen für die klinische Entscheidungsfindung. Auf Basis dieser Proof-of-Concept-Studie ist nun eine klinische Studie mit diesem Ansatz geplant.

“Unsere Ergebnisse zeigen, dass personalisierte Arzneimittelscreens uns helfen können, von einer Einheitsbehandlung beim Medulloblastom wegzukommen”, sagte Dr. Robert Wechsler-Reya, Programmdirektor des Joseph Clayes III Forschungszentrums für Neuro-Onkologie und Genomik am Rady Children’s Institute for Genomic Medicine. “Wir haben gezeigt, dass wir Therapiemöglichkeiten identifizieren können, die mit anderen Methoden nicht vorherzusagen sind, und dass die Ergebnisse für die klinische Entscheidungsfindung genutzt werden können, um die Outcomes der Patienten zu verbessern. Für Kinder, bei denen ein Medulloblastom diagnostiziert wurde, und deren Eltern können bessere Behandlungen nicht schnell genug kommen.”

Bemühungen, personalisierte Behandlungen für das Medulloblastom zu finden, das vier verschiedene Untergruppen – WNT, SHH, Gruppe 3 und Gruppe 4 – umfasst, waren bisher nicht erfolgreich. Entsprechend erhalten die meisten Patienten – trotz der unterschiedlichen molekularen Eigenschaften der Tumoren – die gleiche Behandlung: eine Operation zur Entfernung des Tumors mit anschließender Bestrahlung und Chemotherapie. Infolgedessen erliegt ein Drittel der Kinder dem Krebs; und die Kinder, die überleben, haben oft schwere, lebenslange Nebenwirkungen der Behandlung, einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen und einer größeren Wahrscheinlichkeit, erneut an Krebs zu erkranken.

“Die Präzisionsmedizin hat die Behandlung bestimmter Krebsarten revolutioniert. Nun hoffen wir, dass personalisierte Arzneimittelscreens diese Vorteile auch auf Kinder mit Hirntumoren ausweiten werden”, sagt Dr. John Crawford, Direktor des Neuro-Onkologie-Programms am Rady Children’s Hospital-San Diego. “Personalisierte Medikamenten-Screens ermöglichen es uns, die Therapie auf den Tumor jedes einzelnen Patienten zuzuschneiden, was möglicherweise das Leben von mehr Kindern rettet und andere vor den verheerenden Langzeitnebenwirkungen schützt, die eine Chemotherapie und Bestrahlung in einem so jungen Alter mit sich bringt.”

Erweiterung der “Hausapotheke” für Medulloblastome

In der Studie testeten die WissenschaftlerInnen fast 5000 Substanzen an Medulloblastom-Tumoren aus patienteneigenen Xenotransplantaten (PDX), also Modellen, die durch die Transplantation des Hirntumors eines Patienten in Mäuse entstanden. Dabei konnten sie mehrere Medikamente identifizieren, die das Wachstum von Zellen des Medulloblastoms der Gruppe 3, der tödlichsten Form der Krankheit, stoppten; eines dieser Medikamente, Actinomycin D, verlängerte das Überleben von Mäusen, die das entsprechende PDX-Modell beherbergten.

“Wir freuen uns sehr, dass diese Untersuchung ein Medikament ergeben hat, das gegen das Medulloblastom der Gruppe 3, die aggressivste Form der Erkrankung, wirksam sein könnte”, sagt Dr. Jessica Rusert, Postdoktorandin im Wechsler-Reya-Labor. “Actinomycin D wird seit den 1950er-Jahren zur Behandlung anderer pädiatrischer Krebsarten eingesetzt, was bedeutet, dass wir umfangreiche Informationen über seine Sicherheit bei Kindern haben und es daher relativ schnell in die Erprobung am Menschen überführt werden könnte.”

Actinomycin D schien auch besser zu wirken als einige der Standard-Chemotherapien und gab einen Hoffnungsschimmer, dass es in der Lage sein könnte, das bisherige Behandlungsschema zu ersetzen, das bei einigen Kindern schwerwiegende Langzeitnebenwirkungen hinterlässt.

Ein Sprung vom Labor in die Klinik

Um zu bestätigen, dass dieser Ansatz in der realen Welt anwendbar ist, führten die Wissenschaftler einen “Testlauf” mit einem Hirntumor durch, der bei einem 8-jährigen Jungen entfernt wurde, bei dem ein metastasierendes Medulloblastom neu diagnostiziert wurde. Im Rahmen eines personalisierten Wirkstoff-Screenings wurden mehrere Medikamente identifiziert, die bei seiner Tumorart wirken könnten. Die Ergebnisse wurden von einem Tumorboard überprüft. Obwohl das Kind per Protokoll mit der Standardbehandlung weiterbehandelt wurde, zeigten die Ergebnisse, dass ein personalisierter Behandlungsplan rechtzeitig hätte erstellt werden können, um die Therapieentscheidungen zu lenken.

“Wir wollen uns auf eine Zukunft zubewegen, in der ein Arzt sagen wird: ‘Sie haben ein Medulloblastom; hier ist nun Ihr spezifischer Behandlungsplan.'”, sagt Wechsler-Reya. “Unsere Studie legt nahe, dass dies möglich ist. Jetzt müssen wir zeigen, dass die Methode in einem klinischen Umfeld funktioniert”.

Originalpublikation:
Rusert JM et al. Functional precision medicine identifies new therapeutic candidates for medulloblastoma. Cancer Research, 12. Oktober 2020