Phase-I-Studie mit Z-Endoxifen bei soliden Tumoren30. März 2021 Anzahl der von jeder auswertbaren Patientin abgeschlossenen Zyklen. Die Farbe zeigt die Diagnose jeder Patientin wie angegeben an. Sternchen zeigen Patientinnen an, die zuvor eine Tamoxifen-Therapie erhalten hatten. Credit: Alice P. Chen – [email protected]; Copyright: © 2021 Takebe et al. Eine aktuelle Studie liefert Hinweise darauf, dass mit Z-Endoxifen trotz vorheriger Tamoxifen-Therapie eine Antitumoraktivität und eine anhaltend stabile Erkrankung erreicht werden. In der Studie hatten PatientInnen mit behandlungsrefraktären gynäkologischen Malignitäten, Desmoidtumoren oder hormonrezeptorpositiven soliden Tumoren täglich orales Z-Endoxifen nach einem 3+3 Phase-1-Dosis-Eskalationsformat über 8 Dosisstufen eingenommen. Drei PatientInnen hatten partielle Remissionen und 8 eine längere stabile Erkrankung; 44,4% der PatientInnen mit den Dosierungen 6–8 erreichten eines dieser Ergebnisse. Sechs PatientInnen, die nach der Tamoxifen-Therapie eine Progression erlitten hatten, zeigten mit Z-Endoxifen eine partielle Remission oder eine stabile Erkrankung für ≥ 6 Zyklen; eine/r mit einem Desmoidtumor verbleibt nach 62 Zyklen immer noch in der Studie. Der Oncotarget-Artikel liefert Evidenz dafür, dass mit Z-Endoxifen trotz vorheriger Tamoxifen-Therapie eine Antitumoraktivität und eine anhaltend stabile Erkrankung erreicht werden, was die weitere Untersuchung von Z-Endoxifen unterstützt, insbesondere bei Patienten mit Desmoidtumoren. Dr. Alice P. Chen von der Division of Cancer Treatment and Diagnosis am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, sagte: “Tamoxifen ist Mitglied der Familie der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) und von der FDA für die Behandlung von PatientInnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER +) metastasierten Brustkrebs, zur adjuvanten Therapie von ER + / Progesteronrezeptor-positiven (PR +) Brustkrebs mit hohem Risiko und zur Chemoprävention bei Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko zugelassen.” Allerdings haben nur etwa 50% der Frauen mit metastasiertem ER+ Brustkrebs, die eine Behandlung mit Tamoxifen erhalten, einen Nutzen. Zudem haben Studien gemischte Ergebnisse hinsichtlich des klinischen Nutzens von Tamoxifen basierend auf der Dosis oder der Serumkonzentration erbracht. Endoxifen und 4-Hydroxy-Tamoxifen haben ähnliche Bindungsaffinitäten für ER alpha und ER beta, die ungefähr 100-fach höher sind als die von Tamoxifen oder NDM-Tamoxifen, aber die Endoxifen-Plasmakonzentrationen nach Tamoxifen-Verabreichung sind 5- bis 20-fach höher als jene von 4-Hydroxy-Tamoxifen. Mehrere andere Faktoren, einschließlich Alter, Body-Mass-Index, Geschlecht und Polypharmazie, tragen dazu bei, wie PatientInnen Tamoxifen in Endoxifen umwandeln. Bei PatientInnen, die Tamoxifen erhalten, sind die Endoxifen-Spiegel bei schlechten Metabolisierern niedriger. Dieser Befund scheint mit einer signifikant kürzeren Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumors bei diesen PatientInnen zu korrelieren als bei PatientInnen mit einem höheren CYP2D6-Metabolismus nach der Behandlung mit adjuvantem Tamoxifen. Das Chen-Forschungsteam kam in seinem Oncotarget-Forschungsergebnis zu dem Schluss, dass zusätzliche präklinische und klinische Daten zeigen, dass Z-Endoxifen bei ER+-Brustkrebs, der unter Tamoxifen fortgeschritten ist, größere Remissionen hervorrufen kann. “Trotz dieser Daten bei Brustkrebs ist die optimale Dosis oder Konzentration von Z-Endoxifen bei anderen Tumoren unbekannt. Unsere Beobachtung, dass hochdosiertes Z-Endoxifen bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die nicht die Brust betreffen, eine Antitumoraktivität hervorruft, würde jedoch mit den bereits beobachteten Daten übereinstimmen, die eine Z-Endoxifen-Antitumoraktivität bei Brustkrebs zeigen, der unter Tamoxifen fortgeschritten ist”, schreiben die AutorInnen in der Diskussion, Darüber hinaus wiesen das allgemeine Sicherheitsprofil, die erreichbaren Plasmakonzentrationen von Z-Endoxifen und die in dieser Studie beobachtete klinische Wirksamkeit darauf hin, dass dieses Mittel insbesondere PatientInnen zugute kommen könne, die unter Tamoxifen eine Progression erlitten haben. Auch legten sie nahe, dass weitere Studien mit Z-Endoxifen bei PatientInnen mit malignen Erkrankungen, die nicht die Brust betreffen, in Betracht gezogen werden sollten. Publikation: https://www.oncotarget.com/article/27887/text
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