PIKfyve: Schlüsselfaktor für die zelluläre Müllabfuhr von Photorezeptoren

US-amerikanische Forschende haben ein verborgenes „Recycling-System“ entdeckt, das dazu beiträgt, Sehzellen gesund zu erhalten. Als zentraler Regulator des Prozesses wurde das Enzym PIKfyve identifiziert.

Jahrzehntelang gingen Wissenschaftler davon aus, dass Photorezeptoren in der Netzhaut für die Beseitigung von Abfallstoffen hauptsächlich auf das retinale Pigmentepithel (RPE) angewiesen sind. Das RPE ist nach wie vor dafür zuständig, täglich die abgenutzten Spitzen der Photorezeptoren zu entfernen. Neue Erkenntnisse der University of Oklahoma (UO, USA) zeigen jedoch, dass Photorezeptoren auch einen Großteil ihrer eigenen zellinternen Aufräumarbeiten selbst erledigen. Die Wissenschaftler haben ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift „Cell Death & Disease“ veröffentlicht.

„Unsere Studie liefert den ersten direkten Beweis dafür, dass Photorezeptoren über ein eigenes internes Recyclingsystem verfügen, das für ihr Überleben unerlässlich ist. Anstatt sich ausschließlich auf das RPE zu verlassen, recyceln und bauen Photorezeptoren ihre eigenen beschädigten Proteine ​​und Zellbestandteile mithilfe von Lysosomen ab – den Recyclingzentren der Zelle“, erklärte der Hauptautor Dr. Raju V.S. Rajala, Professor am OU College of Medicine (Dean McGee Department of Ophthalmology sowie Department of Biochemistry and Physiology).

Jedes Mal, wenn wir die Augen öffnen, wandeln Millionen von Photorezeptoren Licht in Signale um, die das Gehirn interpretieren kann. Da diese Zellen ständig aktiv sind und enorme Mengen an Energie benötigen, produzieren sie fortlaufend beschädigte Proteine ​​und abgenutzte Zellbestandteile. Diese müssen dann entfernt werden. Ohne ein effizientes Recyclingsystem würden sich diese zellulären Abfallstoffe ansammeln. Das könnte zu Fehlfunktionen und schließlich zum Absterben der Zellen führen.

Mausmodell: Fehlen von PIKfyve führt zu fortschreitendem Sehverlust

Um die Funktionsweise dieses Prozesses zu verstehen, schalteten die Forschenden bei Mäusen das Enzym PIKfyve aus. Ohne das Enzym brach das Recyclingsystem der Photorezeptoren zusammen. Beschädigte Proteine ​​reicherten sich im Inneren der Zellen an und die Photorezeptoren degenerierten allmählich. Das führte zu einem fortschreitenden Sehverlust.

Das Team stellte zudem fest, dass PIKfyve auch für die Gesundheit des RPE selbst von entscheidender Bedeutung ist. Fehlte das Enzym, sammelten sich Fette und zelluläre Abfallstoffe in diesen Stützzellen an. Dies führte zu Veränderungen, die denen der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) ähneln.

„Diese Entdeckungen verändern unser Verständnis der Biologie der Netzhaut“, betonte Rajala. „Photorezeptoren sind keine passiven Zellen, die für die Abfallentsorgung vollständig vom RPE abhängig sind. Vielmehr verfügen sie über ein aktives Qualitätskontrollsystem, das beschädigte Proteine ​​kontinuierlich entfernt und die Gesundheit der Zelle aufrechterhält.“

PIKfyve stellt vielversprechendes neues therapeutisches Ziel

Die Ergebnisse könnten wichtige Auswirkungen auf das Verständnis vieler erblicher Netzhauterkrankungen haben. Denn diese werden häufig mit Problemen bei der zellulären Beseitigung beschädigter Proteine ​​in Verbindung gebracht. Die Identifizierung von PIKfyve als zentralem Regulator dieses Prozesses könnte den Forschenden zufolge ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel darstellen. Künftige Behandlungsansätze könnten dazu beitragen, das Sehvermögen zu erhalten, bevor irreversible Netzhautschäden entstehen.

Die Forschung wirft zudem wichtige Fragen zur Sicherheit bei der Arzneimittelentwicklung auf. Das Medikament Apilimod, das PIKfyve blockiert, wird derzeit als potenzielle Behandlungsoption für verschidene Erkrankungen untersucht. Dazu gehören Autoimmunerkrankungen, bestimmte Krebsarten, neurodegenerative Erkrankungen wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sowie Virusinfektionen wie COVID-19 und Ebola.

Die Wissenschaftler merken an, dass auch wenn sich das Medikament bei diesen Erkrankungen als vorteilhaft erweisen könnte, die neuen Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine Hemmung von PIKfyve das natürliche Recyclingsystem der Netzhaut beeinträchtigen könnte. Laut Rajala unterstreicht dies die Notwendigkeit, mögliche Auswirkungen auf das Sehvermögen bei künftigen klinischen Studien sorgfältig zu prüfen.

(sas/BIERMANN)