Polyzystische Nierenkrankheit: Neuartige Therapie könnte das unkontrollierte Wachstum unterbrechen

Eine neuartige Therapie könnte bei polyzystischer Nierenerkrankung (PKD) das unkontrollierte Wachstum dieser Zysten durch geeignete monoklonale Antikörper unterbrechen. Darauf deutet ein präklinisches Tiermodell aus den USA hin.

Die PKD ist durch die Bildung flüssigkeitsgefüllter Nierenzysten und ein unaufhaltsames Fortschreiten bis zum Nierenversagen gekennzeichnet. Aktuelle Therapien weisen laut Thomas Weimbs, Hauptautor der aktuellen Studie, Nebenwirkungen und eine begrenzte Wirksamkeit auf, was den Bedarf an verbesserten Behandlungsansätzen unterstreicht.

Im Labor hergestellte therapeutische Antikörper stellen eine alternative Behandlungsmöglichkeit dar, die den Vorteil der Spezifität bietet. Der derzeit fast ausschließlich produzierte Antikörper, Immunglobulin G (IgG), ist jedoch zu groß, um in die Zysten einzudringen. Hier kommt der dimere monoklonale Immunglobulin-A-Antikörper (dIgA-mAbs) ins Spiel, der Epithelmembranen durchdringen kann.

Weimbs und sein Team von der University of California – Santa Barbara (USA) argumentierten bereits in einer Veröffentlichung aus dem Jahr 2015, dass die Antikörper durch Bindung an polymere Immunglobulin-Rezeptoren auf Epithelzellen in die Nierenzysten gelangen und dort spezifische Rezeptoren aktivieren können, um den Kreislauf zu unterbrechen, der zum unkontrollierten Wachstum der Zysten führt. Die aktuelle Arbeit setzt diese Untersuchungslinie fort. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell Reports Medicine“ veröffentlicht.

Antikörperprotein im Fokus

Die Forscher stellten zunächst das Antikörperprotein her, indem sie die DNA-Sequenz des IgG-Proteins veränderten, um ihm ein anderes Grundgerüst zu geben und es so in einen dIgA-Antikörper umzuwandeln. Anschließend testeten sie die resultierenden Proteine, um deren Wirksamkeit gegen den Zielrezeptor zu bestätigen, und erprobten sie dann an Mausmodellen.

Dabei stellten sie fest, dass der verabreichte Antikörper tatsächlich in die epithelial umschlossenen Zysten eindrang und dort verblieb. Dies basiert auf deren Fähigkeit zur Transzytose über den polymeren Immunglobulinrezeptor, der auf den Zysten auskleidenden Zellen der Niere stark exprimiert wird.

Die nächste Frage war, ob es diesen spezifischen Wachstumsfaktorrezeptor tatsächlich blockieren könnte. Dazu entwickelten die Forscher einen antagonistischen dIgA-mAb gegen den Rezeptor für den mesenchymalen-epithelialen Übergang (cMET), einen Treiber der Zystenentwicklung. Sie konnten dessen spezifische Bindung und Hemmung von cMET in-vitro nachweisen.

Weitere Studien erforderlich

Diese Studie eröffnet laut den Wissenschaftlern damit einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung antikörperbasierter Therapien für PKD und ähnliche Erkrankungen durch die Umwandlung bestehender Immunglobulin-G-(IgG)-mAbs in dIgA-mAbs mit verbesserter Zielgenauigkeit in epithelial umschlossenen Kompartimenten. Da sich diese Forschung jedoch noch im präklinischen Stadium befindet, werde es noch einige Zeit dauern, bis diese an Mäusen erprobte Behandlung auf den Menschen übertragen werden kann, betonen die Autoren.

(ri/BIERMANN)