Prälinguale Gehörlosigkeit: Genetische Analyse und Neuklassifikation von Mutationen

Forschende aus dem Maghreb und Jordanien haben die genetischen Grundlagen prälingualer Gehörlosigkeit untersucht. Sie konnten mehr als 200 verschiedene Mutationen identifizieren, die mit Taubheit assoziiert sind – mehr als ein Drittel davon neu.

Die Autoren um Zied Riahi vom Institute Pasteur in Tunis haben genetische Daten einer internationalen Kohorte von 450 Patienten aus Tunesien, Algerien, Marokko, Mauretanien und Jordanien analysiert und die identifizierten Mutationen neu klassifiziert. Dabei legte das Team einen besonderen Fokus auf Mutationen in Genen, die sowohl für das Usher-Syndrom Typ 1 als auch für isolierte Formen der Taubheit verantwortlich sind. Dies werde dazu beitragen, die genetische Beratung für Eltern zu verbessern und gehörlose Kinder besser zu versorgen, so die Überzeugung der Forschenden.

Genetik des isolierten Hörverlustes im Fokus

Die Studie konzentrierte sich zunächst auf Formen des isolierten Hörverlustes – ohne andere Beeinträchtigungen oder Usher-Syndrom Typ 1 –, der mit einem hochgradigen angeborenen Hörverlust, Gleichgewichtsstörungen und fortschreitendem Sehverlust einhergeht. Ursachen sind Schäden an Innenohr und Netzhaut. Schwerer oder hochgradiger angeborener Hörverlust ist zwar meist erblich bedingt, kann aber auch andere Ursachen haben. Das Usher-Syndrom Typ 1 hingegen ist ausschließlich erblich bedingt.

Mit ihrer Studie wollten die Autoren auch die Effizienz der genetischen Beratung für Eltern und die Betreuung tauber Kinder verbessern. Dafür sei es unerlässlich, zu wissen, welche Gene beteiligt sind, welche Mutationen sie tragen und wie sich diese Mutationen auf die Symptome, den Schweregrad und den Verlauf auswirken. An der internationalen Kooperationsstudie waren mehrere Mitglieder des Pasteur-Netzwerks (Institut Pasteur, Institut Pasteur de Tunis, Institut Pasteur du Maroc) sowie Universitäten und Universitätskliniken in Algerien, Mauretanien und Jordanien beteiligt.

Mutationen in an prälingualer Gehörlosigkeit beteiligten Genen oft familienspezifisch

„Durch die Sequenzierung der Genomregionen, von denen bekannt ist, dass sie für Taubheit verantwortliche Gene enthalten, haben wir 211 verschiedene Mutationen in 49 Genen identifiziert. Von diesen waren 36 Prozent neu. Als für isolierte Taubheit verantwortlich bekannt sind 154 Gene. Allerdings sind allein Mutationen in etwa zehn davon für etwa drei Viertel der Taubheitsfälle in jedem Land verantwortlich. Die an isolierter Taubheit beteiligten Gene sind in den vier untersuchten Ländern ähnlich – aber ihre Mutationen in den meisten Fällen familienspezifisch. Die Ausnahme bilden einige besonders häufige Mutationen, die das GJB2-Gen betreffen“, erklärt Crystel Bonnet, Forschungsingenieurin am Hearing Therapy Innovation Laboratory des reConnect Institute am Hearing Institute, einem Zentrum unter der Schirmherrschaft des Pasteur-Instituts.

Rezessive und dominante Vererbung beobachteten die Forscher in 92 beziehungsweise acht Prozent der Fälle. In 14 Prozent der Fälle lag ein Syndrom vor. Die Genomanalyse ergab 211 verschiedene Mutationen (36 % davon bisher unbekannt) in 49 Gehörlosigkeitsgenen. Darüber hinaus klärte die Analyse 90 Prozent der Fälle von autosomal-rezessiver isolierter Gehörlosigkeit (DFNB-Formen) vollständig auf. In 89 Prozent der Fälle waren die Mutationen homozygot. Die an prälingualer Gehörlosigkeit beteiligten Gene waren in verschiedenen Ländern ähnlich. Aber ihre Mutationen, mit Ausnahme einiger weniger in GJB2 und LRTOMT, unterschieden sich erheblich. Das deute auf eine Überrepräsentation familiärer Mutationen hin, so die Interpretation der Autoren.

Biallelische Missense-Mutationen in MYO7A, CDH23, PCDH15 und USH1C verursachen entweder DFNB-Formen oder das Usher-Syndrom Typ 1 (USH1) (USH1/DFNB-Gene). Solche Mutationen waren überrepräsentiert (13 % der Patienten), was die Bedeutung der Unterscheidung zwischen diesen beiden Mutationsklassen unterstreicht.

Usher-Syndrom Typ 1 oder isolierte Taubheit? – Neuklassifizierung von Mutationen hilft bei der Antwort

Herausfordernd für die Diagnostik ist, dass bestimmte Gene – abhängig von ihren Mutationen – entweder für isolierte Taubheit oder für das Usher-Syndrom Typ 1 verantwortlich sind. Bislang waren keine molekularen Merkmale identifiziert, mit denen sich diese beiden Arten von Mutationen unterscheiden lassen.

„Wir stellten die Hypothese auf, dass diese Schwierigkeiten auf eine unvollständige oder ungenaue Klassifizierung einiger dieser Mutationen zurückzuführen sein könnten. Unsere Analysen zeigen, dass dies tatsächlich der Fall ist. Bestimmte Mutationen führen, wenn sie in diesen Genen in homozygoter Form vorliegen, zu isolierter Taubheit. Wir haben jedoch beobachtet, dass sie sich nachteilig auf das Sehvermögen auswirken können. Dieser Effekt kann sichtbar werden, wenn diese Mutation mit einer anderen Mutation assoziiert ist, die die andere Kopie des Gens inaktiviert“, erklärt Christine Petit, Leiterin des Hearing Therapy Innovation Laboratory am reConnect Institute.

Das Team analysierte 65 USH1/DFNB-Missense-Mutationen, von denen berichtet war, dass sie im homozygoten Zustand DFNB verursachen. Unter diesen identifizierten Riahi et al. einige, die in Verbindung mit Loss-of-function-Mutationen zu Usher-Syndrom Typ 1 führen. Das ist ein charakteristisches Muster für einige rezessive hypomorphe Mutationen.

Diese Neuklassifizierung von Mutationen dürfte nach Überzeugung der Autoren die Qualität der genetischen Beratung verbessern, etwa durch Hinweise auf das für das betroffene Kind am besten geeignete Vorgehen: Ist es beispielsweise ein Kandidat für eine Cochlea-Implantation oder ist Gebärdensprache die beste Kommunikationsmethode. Auch für die Empfehlung für regelmäßige augenärztliche Nachuntersuchungen könnten die Studienergebnisse, aktuell veröffentlicht in „PNAS“, eine Rolle spielen. (ja/BIERMANN)