Prostatakrebs: SOX2 als Schlüsselfaktor der Progression und der Behandlungsresistenz

Ein aktuelles Review aus der Fachzeitschrift „Genes & Diseases“ beleuchtet die Rolle von SOX2 bei Patienten mit Prostatakrebs.

Während sich Prostatakrebs im Frühstadium gut behandeln lässt, stellen fortgeschrittene Formen – insbesondere metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) – erhebliche therapeutische Hürden dar. Immer mehr Belege unterstreichen die zentrale Rolle von SOX-Transkriptionsfaktoren, wobei sich SOX2 als zentraler Treiber für Tumorwachstum, -ausbreitung und Therapieresistenz herausgestellt hat. Das schreiben Forscher des Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, China, in dem neuen Review.

SOX2 ist eng mit dem Schicksal von Krebsstamm-/Progenitorzellen verknüpft und beeinflusst Prozesse wie Zellproliferation, Apoptose-Resistenz und epithelial-mesenchymale Transition (EMT), die Invasion und Metastasierung begünstigen. Erhöhte SOX2-Werte werden häufig bei aggressiven Tumoren beobachtet und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Aktivität erstreckt sich auf die Gestaltung der Plastizität der Tumorlinie und ermöglicht es Krebszellen, sich unter therapeutischem Druck anzupassen und zu überleben. Diese Anpassungsfähigkeit erleichtert häufig die Umwandlung in neuroendokrinen Prostatakrebs (NEPC), erklären die Wissenschaftler.

Molekulare Ebene im Fokus

Auf molekularer Ebene agiert SOX2 in einem komplexen regulatorischen Netzwerk und interagiert mit wichtigen Transkriptionsfaktoren, nicht-kodierenden RNAs und epigenetischen Modifikationen. Es ist zudem ein wichtiger Knotenpunkt in mehreren Signalwegen, darunter PI3K/Akt, Hedgehog, Wnt/β-Catenin und TGF-β. Wichtig ist, so die Autoren, dass an der Regulierung von SOX2 sowohl vorgelagerte Induktoren wie BRN2, TRIB2 und NRP2 als auch nachgelagerte Effektoren wie LSD1, H19, SPINK1 und ASCL1 beteiligt sind, die alle zur Tumoraggressivität und Therapieresistenz beitragen.

Die Rolle von SOX2 bei der Behandlungsresistenz ist besonders wichtig, betonen die Forscher. Es unterstützt die Chemotherapie-Resistenz, indem es einen reversiblen Ruhezustand induziert und Überlebenswege aktiviert. Gleichzeitig vermittelt es die Resistenz gegen Inhibitoren des nukleären Hormonrezeptors durch Modulation von Zellzyklusregulatoren und der Expression des Glukokortikoid-Rezeptors. Dies macht SOX2 zu einem entscheidenden Hindernis für den langfristigen Therapieerfolg bei fortgeschrittenem Prostatakrebs, resümieren die Autoren.

Mögliche Therapien in der Diskussion

Die Möglichkeit, SOX2 – direkt oder indirekt – gezielt anzugreifen, bietet laut den Forschern vielversprechende Möglichkeiten für Innovationen. Strategien könnten die Unterbrechung der Protein-Protein-Interaktionen, die Modulation vorgelagerter Regulatoren oder nachgelagerter Signalwege sowie die Nutzung niedermolekularer Inhibitoren zur gezielten Hemmung der tumorfördernden Funktionen umfassen. Angesichts der Bedeutung von SOX2 für die normale Geweberegeneration müssen therapeutische Ansätze jedoch Wirksamkeit und Sicherheit in Einklang bringen, um Nebenwirkungen zu minimieren, erklären sie.

(ri/BIERMANN)