Protein PPP1R1B: Neues Wirkstoffziel beim Pankreaskarzinom entdeckt

Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute haben ein neuartiges Wirkstoffziel entdeckt, um bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Metastasierung zu verhindern: In einem Mausmodell stoppte die Hemmung des Proteins PPP1R1B die Bildung von Metastasen.

„Unsere Untersuchungen haben ein Protein namens PPP1R1B aufgedeckt, das für Forscher auf dem Gebiet des Pankreaskarzinoms völlig neu ist und die Tumormetastasierung antreibt. Dies ist der Hauptgrund, warum der Krebs so tödlich ist“, erklärt Dr. Anindya Bagchi vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, Seniorautor der Studie. „Mit diesen Proof-of-Concept-Daten können wir Wirkstoff-Screenings starten und so einen Inhibitor von PPP1R1B identifizieren, der bei Erfolg mehr Menschen helfen kann, Bauchspeicheldrüsenkrebs zu überleben.“

Das Pankreaskarzinom gehört zu den tödlichsten Krebserkrankungen: Weniger als zehn Prozent aller Betroffenen leben fünf Jahre nach der Diagnose noch. Der Tumor ist schwer zu erkennen, da die Symptome häufig erst auftreten, wenn die Krankheit bereits metastasiert ist. Bleibt der Tumor jedoch auf die Bauchspeicheldrüse begrenzt, steigt die Fünf-Jahres-Überlebensrate laut der American Cancer Society auf fast 40 Prozent.

Aus unbekannten Gründen nimmt die Zahl der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle zu und wird in den USA voraussichtlich bis 2030 die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle sein. In der Studie wollten die Wissenschaftler herausfinden, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs auf Hypoxie reagiert. Krebsforscher haben sich lange gefragt, wie das Pankreaskarzinom in einer so ungünstigen Umgebung gedeihen kann – und spekuliert, dass eine erhöhte Produktion von Hypoxie-induzierbarem Faktor 1-alpha (HIF1A), einem durch Hypoxie getriggerten Gen, das Tumorwachstum stimulieren kann. Medikamente, die HIF1A hemmen, werden derzeit für viele hypoxische Krebsarten untersucht. Bisher war die Rolle des Proteins bei Bauchspeicheldrüsenkrebs jedoch unklar.

In einem ersten Schritt induzierten die Wissenschaftler bei Mäusen Pankreastumoren, die kein HIF1A produzierten. Die Forscher erwarteten, dass die Deletion dieses Proteins sich positiv auswirken und es den Mäusen ermöglichen würde, krebsfrei zu werden. Zu ihrer Überraschung wiesen diese Mäuse jedoch aggressivere Tumoren auf – mit einem höheren Maß an Invasion in nahegelegene Organe, stärkerer Metastasierung und kürzeren Überlebenszeiten. „Unsere ursprüngliche Hypothese war, dass, wenn wir HIF1A – einen vermeintlichen Treiber des Tumorüberlebens – entfernen, das Wachstum verzögert werden sollte oder wir den Krebs heilen können“, berichtet Bagchi. „Stattdessen haben wir genau das Gegenteil erreicht. Als wir das sahen, wussten wir, dass wir vielleicht auf etwas wirklich Interessantes gestoßen waren und genau herausfinden mussten, warum wir diesen Effekt beobachten.“

Neues Medikamentenziel entdeckt

Schließlich stellten die Wissenschaftler fest, dass diese Mäuse einen erhöhten Gehalt an einem Protein namens PPP1R1B aufwiesen. Als sie das Gen entfernten, das für dieses Protein kodiert, hatten die Mäuse weniger Metastasen – was darauf hindeutet, dass ein Medikament, das das Protein hemmt, die Ausbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verhindern würde. „Unsere Daten zeigten auch, dass Tumorproben von Menschen mit metastasiertem Pankreaskarzinom einen erhöhten PPP1R1B-Spiegel aufwiesen, was weitere Beweise dafür liefert, dass das Protein therapeutisches Potenzial besitzt“, sagt Dr. Ashutosh Tiwari, Postdoktorand im Bagchi-Labor am Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und einer der Hauptautoren der Studie. „Erhöhte PPP1R1B-Spiegel wurden auch bei Dickdarm-, Lungen- und Prostatakrebs gefunden und können auch bei anderen hypoxischen Tumoren auftreten, sodass ein Inhibitor über Bauchspeicheldrüsenkrebs hinaus Vorteile haben kann.“

Als nächstes planen die Wissenschaftler, Wirkstoff-Screenings zu starten, um Verbindungen zu identifizieren, die PPP1R1B hemmen. Diese Aktivitäten finden im Conrad Prebys Center for Chemical Genomics des Institutes stattt. „Der Weg zu einer erfolgreichen Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beginnt mit einem fundierten wissenschaftlichen Verständnis dessen, was das Wachstum und die Aggressivität des Tumors antreibt“, sagt Lynn Matrisian, Chief Science Officer beim Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN), die nicht an der Studie beteiligt war. „Diese Studie hat ein vielversprechendes Medikamentenziel aufgedeckt, das nach zusätzlichen Untersuchungen eines Tages zu einer Behandlung führen kann, die mehr Menschen hilft, den härtesten Krebs der Welt zu bekämpfen.“