Pseudomonas aeruginosa: Mechanismen der Resistenzevolution

Eine aktuelle Studie zeigt am Beispiel von Pseudomonas aeruginosa, welche spezifischen zellulären Mechanismen zu einer gezielten Schwächung von bakteriellen Krankheitserregern führen und so die Wirksamkeit einer Antibiotikatherapie erhöhen.

Gesundheitsorganisationen und Forschende auf der ganzen Welt arbeiten an verschiedenen Strategien gegen die zunehmend bedrohliche Antibiotikakrise, die unter anderem in einer optimierten Nutzung bestehender Wirkstoffe oder der Entwicklung neuer Medikamente bestehen. An der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) erforschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Zusammenhang die grundlegenden Mechanismen der Resistenzevolution, also der genetischen und nicht genetischen Anpassungen eines Krankheitskeims an die Wirkungsweise verschiedener Medikamente. Damit verfolgen sie das Ziel, bereits vorhandene Antibiotika sinnvoll zu kombinieren, ihre Wirksamkeit zu bewahren und die Bildung von Resistenzen zu hemmen.

Erforschung der negativen Hysterese

In einer aktuellen Forschungsarbeit haben die Forschenden um Prof. Hinrich Schulenburg aus der CAU-Arbeitsgruppe Evolutionsökologie und Genetik am Beispiel des Humanpathogens Pseudomonas aeruginosa untersucht, wie sich Krankheitskeime durch die Gabe eines Antibiotikums so schwächen lassen, dass ein zweites Antibiotikum anschließend deutlich besser wirkt. Dabei konnten sie belegen, dass eine Vorbehandlung mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum die Bakterienzellen besonders empfindlich für ein anschließend verabreichtes Aminoglykosid-Antibiotikum macht.

Dieser als negative Hysterese bezeichnete Effekt beruht auf dem Auslösen von Membranstress an den bakteriellen Zellwänden, der mit dem verbesserten Eindringen des zweiten Wirkstoffs nicht nur das zuverlässige Abtöten der Bakterien bewirkt, sondern auch ihre Anpassung an die Behandlung und damit die Resistenzevolution hemmt. Ihre neuen Ergebnisse veröffentlichten die Kieler Forschenden gemeinsam mit internationalen Kolleginnen und Kollegen kürzlich in der Fachzeitschrift „Nature Communications“.

Pseudomonas aeruginosa-Infektionen werden zunehmend problematisch

Das Gram-negative Bakterium P. aeruginosa ist ein opportunistischer Krankheitserreger des Menschen. Es verursacht akute und chronische Infektionen insbesondere bei hospitalisierten und immungeschwächten Patientinnen und Patienten, häufig bei Fällen von zystischer Fibrose oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Besonders problematisch ist dabei einerseits die natürliche Resistenz des Bakteriums gegen viele Antibiotika sowie seine Fähigkeit, sich rasch an die Behandlung mit neu verabreichten Wirkstoffen anzupassen. Damit zählen immer mehr P. aeruginosa-Stämme zu den multiresistenten Bakterien, die gegen drei oder mehr unterschiedliche Antibiotika unempfindlich geworden sind.

„Die Weltgesundheitsorganisation WHO stuft P. aeruginosa daher als einen Erreger mit hoher Priorität ein, für den dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt werden. In unserer Arbeitsgruppe arbeiten wir seit Jahren an den Mechanismen der Resistenzevolution bei diesem Krankheitskeim und wollen insbesondere auf dem Prinzip der negativen Hysterese beruhende potenzielle Behandlungsansätze weiter erforschen“, so Dr. Florian Buchholz, Erstautor der Studie und Mitglied in Schulenburgs Arbeitsgruppe.

Negativer Hysterese: Geringe Dosen des sensibilisierenden Antibiotikums reichen

Buchholz und die Koautorinnen und Koautoren führten die Forschungsarbeiten im Rahmen des DFG-geförderten Graduiertenkollegs (GRK) TransEvo an der CAU durch und konnte nun zeigen, dass ein als erstes verabreichtes Beta-Laktam-Antibiotikum eine physiologische Veränderung in den Bakterien auslöst, die eine höhere Durchlässigkeit der Zellwände für das Eindringen des zweiten Antibiotikums verursacht. Bisher war nicht klar, wie diese nicht-genetische Veränderung genau abläuft und wie zuverlässig sie bei unterschiedlichen Stämmen des Bakteriums auslösbar ist.

„Unsere Untersuchungen zeigten, dass die negative Hysterese eine allgemeine Schwachstelle im Problemkeim P. aeruginosa darstellt, die bereits durch geringe Dosen des sensibilisierenden Antibiotikums ausgelöst werden kann. Dabei wird eine Schädigung der Zellhülle hervorgerufen und darüber die Wirkung des zweiten Wirkstoffs begünstigt“, erklärt Dr. Roderich Roemhild, Ko-Senior-Autor der Studie und früheres Mitglied der Schulenburg-Arbeitsgruppe, nun am ISTA in Klosterneuburg in Österreich. Darüber hinaus zeigten die Experimente auch eine besondere Robustheit des Phänomens über die gesamte Diversität von P. aeruginosa hinweg, die Wirkung war also ungeachtet der genetischen Unterschiede verschiedener Bakterienstämme vorhanden.

Neue Perspektiven für die Antibiotika-Therapie

Damit bestätigen die neuen Ergebnisse zu P aeruginosa der Forschenden aus Schulenburgs Arbeitsgruppe das Potenzial der negativen Hysterese. Mit einer geeigneten aufeinanderfolgenden Gabe von bestimmten Antibiotika-Klassen lässt sich prinzipiell eine deutlich verbesserte Bekämpfung auch von kritischen bakteriellen Krankheitserregern erzielen. „Insgesamt konnten wir belegen, dass mit der ‚richtigen‘ Medikamentensequenz das Absterben der Krankheitskeime gefördert, ihre Fähigkeit zur Anpassung begrenzt und dadurch die Resistenzevolution bei P. aeruginosa gehemmt werden kann“, fasst Schulenburg, Sprecher des Kiel Evolution Centers (KEC) im Rahmen des CAU-Forschungsschwerpunkts Kiel Life Science (KLS), zusammen.

Mit diesen und weiteren Forschungsergebnissen wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Grundlagen schaffen, um evolutionsbiologisch fundierte, neue Strategien für eine nachhaltige Behandlung von Bakterieninfektionen und die Vermeidung von Resistenzen zu entwickeln.