Psoriasis: Topische Ansätze zielen direkt auf Keratinozyten-Signalwege

US-amerikanische Forschende finden neue Zielstrukturen in Keratinozyten. Darauf abgestimmte, lokal angewendete Gele könnten eine Ergänzung zu systemischen Therapien bei Psoriasis sein.

Psoriasis betrifft weltweit etwa 125 Millionen Menschen. Für viele Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung sind systemische Therapien erforderlich. Biologika, die auf Immun-Signalproteine abzielen, bergen Risiken durch eine breit wirkende Immunsuppression. Kürzlich zugelassene orale Therapien können die Belastung durch Injektionen reduzieren, zirkulieren jedoch weiterhin systemisch und beeinflussen die Immunwege über die Haut hinaus.

Damit die Immunfunktion nicht breit beeinträchtigt wird, ist ein Ansatz erforderlich, der lokal in den Hautzellen wirkt, in denen die Psoriasis beginnt, und krankheitsspezifische Signalwege gezielt adressiert. Dies erfordert ein tieferes Verständnis der Biologie der Keratinozyten, das bislang fehlte, da diese Zellen gegenüber großskaligen genetischen CRISPR-Screens resistent sind.

Forschende nutzen Zentrifugalkräfte und umgehen Toxizität

Die standardmäßig verwendeten chemischen Methoden zur Einschleusung genetischer Fracht sind für Keratinozyten selbst in niedrigen Konzentrationen toxisch, wodurch genomweite CRISPR-Screens in diesen Zellen unpraktikabel waren. Wie in „Nature Communications“ berichtet, lösten die Forschenden dieses Problem durch die Entwicklung einer Methode, die mithilfe von Zentrifugalkräften anstelle von Chemikalien CRISPR in die Zellen einbringt.

Unter Verwendung einer Bibliothek von etwa 77.000 Guide-RNAs schalteten sie etwa 19.000 Gene in Keratinozyten von zwei menschlichen Spendern jeweils einzeln aus und bestimmten, wie jedes Gen den Interleukin-17-Rezeptor A (IL-17RA) beeinflusst. Das Protein ermöglicht es Hautzellen, auf entzündliche, bei der Psoriasis beteiligte Signale zu reagieren. Die Sequenzierung zeigte, welche Geninaktivierungen die Menge von IL-17RA in den Zellen veränderten, und ermöglichte eine genomweite Karte der IL-17RA-Regulatoren in krankheitsrelevanten Hautzellen.

Mit Künstlicher Intelligenz die relevanten Gene aufspüren

Ein genomweiter Screen erzeugt Tausende bekannte Treffer. Um tatsächlich neue Mechanismen zu identifizieren, nutzte das Team das Large Language Model VirtualCRISPR. Für jedes Gen wurde bewertet, ob die vorhandene Forschung einen Treffer vorhergesagt hätte. Gene, die im CRISPR-Screen stark impliziert waren, jedoch in der Literatur wenig oder keine Beachtung fanden, wurden für weitere Untersuchungen priorisiert.

Zwei Gene mit hoher praktischer Relevanz für die Arzneimittelentwicklung erfüllten diese Kriterien. Das erste war ALOX5, das für ein Enzym kodiert, das durch Zileuton, ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenes Asthmamedikament, gehemmt wird. Das zweite war OXTR, das für den Oxytocinrezeptor kodiert, für den bislang kein Zusammenhang mit Psoriasis oder kutanen Entzündungen bekannt war. Eine Verbindung namens Cligosiban hemmt die Wirkung von OXTR.

Das Team validierte beide Zielstrukturen in dreidimensionalen Hautkulturen. Dabei zeigte sich, dass Zileuton den Metabolismus von Keratinozyten direkt umprogrammiert. Es unterdrückt entzündliche und proliferative Genprogramme, und zwar auch in Abwesenheit von Immunzellen. Dies spricht dafür, dass das Arzneimittel unmittelbar auf Hautzellen wirkt und nicht primär über sekundäre Effekte des Immunsystems vermittelt wird.

Präklinisch überzeugend: Gele mit Zileuton und Cligosiban

Als die Forschenden Zileuton und Cligosiban als topische Gele formulierten und zusammen mit einem häufig verwendeten injizierbaren Anti-IL-17RA-Arzneimittel in einem Mausmodell der Psoriasis testeten, reduzierten beide Gele innerhalb von fünf Tagen den Schweregrad der Erkrankung. Innerhalb einer Woche erzielten beide Ergebnisse, die mit dem injizierten Arzneimittel vergleichbar waren: Die Haut erreichte wieder eine normale Dicke, und die Signalübertragung der Immunzellen verschob sich in Richtung antiinflammatorischer Zustände. Cligosiban führte zusätzlich zur umfassendsten Wiederherstellung der Haut, was darauf hindeutet, dass die Blockade von OXTR die der chronischen Psoriasis zugrunde liegende Störung der epidermalen Barrierefunktion adressieren könnte und nicht nur deren entzündliche Symptome.

Da Zileuton und Cligosiban Signalwege der Keratinozyten ohne Bedeutung für die systemische Immunfunktion adressieren, sollte die topische Applikation lokal wirken, ohne die breite Immunsuppression aktueller systemischer Therapien. Das Sicherheitsprofil von Zileuton ist durch jahrzehntelange Anwendung bei Asthma belegt. Auch OXTR-Antagonisten, einschließlich solcher zur Verzögerung der Frühgeburt, verfügen über etablierte Sicherheitsdaten beim Menschen, was die klinische Untersuchung der OXTR-Blockade in der Dermatologie beschleunigen könnte. (ins)