Rätsel gelöst: Wie ein Gen zur Parkinson, M. Crohn und Lepra beitragen kann

Schon lange versuchen Wissenschaftler herauszufinden, wie Mutationen in einem einzelnen Gen – LRRK2 – das Risiko für drei sehr unterschiedliche Krankheiten erhöhen können: Parkinson, Morbus Crohn und Lepra. Nun hat ein kanadisches Team herausgefunden, dass Entzündungen wahrscheinlich der verbindende Faktor sind.

Entzündungen, die mit Schwellungen, Rötungen, Hitze und Schmerzen einhergehen, sind die erste Abwehr des Körpers gegen Viren, Bakterien und Verletzungen. Aber wenn die Entzündung zu stark ist oder zu lange anhält, kann dies zu Kollateralschäden am Körper führen. „Bislang dachten alle, dass LRRK2 aufgrund seines Zusammenhanges mit der Parkinson-Krankheit eine primäre Rolle im Gehirn spielt. Unsere Untersuchungen zeigen jedoch erstmals, dass seine primäre Rolle wahrscheinlich im Immunsystem liegt“, sagte der Seniorautor der Stude, Dr. Michael Schlossmacher, Neurologe am Ottawa Hospital und Professor am Brain and Mind Research Institute der Universität Ottawa. „Unsere Untersuchungen legen nahe, dass bestimmte Mutationen in LRRK2 die Entzündung verstärken und dem Körper helfen, sich besser gegen Viren und Bakterien zu verteidigen. Diese verstärkte Entzündung könnte jedoch auch das Risiko für Parkinson und andere Erkrankungen des Gehirns erhöhen“, fügt Schlossmacher hinzu.

LRRK2 schützt vor Infektionen

LRRK2 ist bei etwa zwei Prozent der Parkinson-Patienten mutiert und damit das zweithäufigste Parkinson-assoziierte Gen. Die Forscher untersuchten eine bestimmte Mutation namens LRRK2 p.G2019S, die die Aktivität des LRRK2-Proteins erhöht. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Mäuse mit dieser Mutation eine stärkere Entzündungsreaktion sowohl auf Bakterien (Salmonellen) als auch auf Viren (Reovirus) zeigten. Interessanterweise stellten die Forscher fest, dass diese entzündliche Reaktion auf das Gehirn übergreifen kann, sogar wenn die Infektion selbst das Gehirn nie erreicht. Die Forscher untersuchten verschiedene Entzündungsmarker, darunter oxidativen Stress.

„Als Mäuse mit der Parkinson-assoziierten Mutation mit Salmonellen infiziert wurden, beobachteten wir ein sehr hohes Maß an oxidativem Stress im Gehirn, das fast doppelt so hoch war wie bei normalen Mäusen“, berichtet Erstautor Dr. Bojan Shutinoski, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Ottawa Hospital. „Das war besonders überraschend, weil die Bakterien nicht in ihr Nervensystem eingedrungen waren.“

Die Forscher fanden auch heraus, dass Mäuse mit der Parkinson-assoziierten LRRK2-Mutation Infektionen besser bekämpfen konnten als normale Mäuse, während Mäuse ohne LRRK2 darin schlechter waren.

Interessanterweise beobachteten die Forscher auch, dass LRRK2 bei weiblichen Mäusen eine stärkere entzündliche Wirkung hat als bei männlichen Mäusen, was sich in klinischen Daten zu Patienten mit LRRK2-Mutationen widerspiegelt.

Forschung stützt die Theorie, dass Parkinson außerhalb des Gehirns beginnen könnte

Diese neue Studie stützt eine Theorie, die erstmals von deutschen Forschern im Jahr 2003 aufgestellt wurde und darauf beinhaltet, dass Parkinson möglicherweise außerhalb des Gehirns in Organen wie Nase und Darm – die an vorderster Front der Invasion von Mikroben und damit von Entzündungsherden liegen – beginnt. „Wenn diese Theorie zu LRRK2 richtig ist, könnte sie eine Tür öffnen für die Überwachung von Infektionen als zentralem Risikofaktor für die Prognose, Früherkennung und Prävention von Parkinson und vor allem für neue Therapieansätze im Allgemeinen“, sagt Schlossmacher.

Dieses Konzept wird auch durch Studien auf Bevölkerungsebene gestützt, die Zusammenhänge zwischen der Parkinson-Krankheit und Entzündungszuständen in anderen Organen belegen. Beispielsweise haben Menschen mit M. Crohn auch ein höheres Risiko dafür, an Parkinson zu erkranken. Wenn sie jedoch mit einem wirksamen entzündungshemmenden Medikament behandelt werden, verschwindet dieses erhöhte Risiko.

„Diese Theorie ist noch nicht bewiesen, aber ich denke, wir sehen jetzt einige sehr überzeugende Beweise sowohl aus der Laborforschung als auch aus Studien am Menschen“, erklärt Koautor Dr. Earl Brown, emeritierter Professor und Virusexperte an der Universität von Ottawa , der seit 2013 im Team arbeitet.

Implikationen für klinische Studien

Die Studie hat auch Auswirkungen auf laufende klinische Studien mit Parkinson-Medikamenten, die die LRRK2-Aktivität blockieren. „Unsere Forschung deutet darauf hin, dass diese Medikamente in der Lage sein könnten, übermäßige Entzündungen sicher zu reduzieren“, sagt Shutinoski. „Wir sollten jedoch darauf achten, die LRRK2-Funktion nicht ganz abzuschalten, da dies die Anfälligkeit von Menschen für Infektionen erhöhen kann, insbesondere wenn sie potenziell jahrelang behandelt werden.“

Verbindung mit Lepra

LRRK2-Mutationen gehen auch mit Lepra einher, einer chronischen Infektionskrankheit, die durch Läsionen an den Nervenenden der Haut gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass die Verbindung zu LRRK2 durch eine übermäßige Entzündung als Reaktion auf eine Art Mykobakterium verursacht wird, das periphere Nerven infiziert. „Diese Studie, die zeigt, dass LRRK Entzündungen verstärkt, passt gut zu der Vorstellung, dass die Entzündungsreaktion des Körpers der schädlichste Teil der Lepra-Pathogenese ist“, erklärt Dr. Erwin Schurr, leitender Wissenschaftler am Forschungsinstitut des McGill University Health Center (RI-MUHC) und Mitglied des Forschungsteams.