Replikationsstress macht Tumorzellen angreifbar

Eine neue Studie hat einen entscheidenden Zusammenhang zwischen der Art und Weise, wie Krebszellen mit Replikationsstress umgehen, und der Rolle von Taurin Upregulated Gene 1 (TUG1) aufgedeckt. Durch die gezielte Behandlung von TUG1 mit einem eigens entwickelten Wirkstoff konnten die Forscher das Wachstum von Hirntumoren bei Mäusen kontrollieren.

„Diese Ergebnisse haben das Potenzial, in therapeutische Anwendungen umgesetzt zu werden, da TUG1 in Glioblastomen stark exprimiert wird“, sagte die leitende Forscherin Prof. Yutaka Suzuki. „In dieser Studie haben wir erfolgreich ein therapeutisches Medikament namens TUG1-DDS entwickelt, das selektiv auf TUG1 abzielt. Es unterdrückte das Tumorwachstum erheblich und verbesserte die Überlebensrate, insbesondere wenn es in Kombination mit der Standardbehandlung Temozolomid verabreicht wurde. Daher ist es ein potenziell wirksames Therapeutikum für die Behandlung von Glioblastomen.“

Um Therapien gegen Glioblastome zu finden, ist es wichtig zu verstehen, wie Krebszellen die Abwehrprozesse des Körpers manipulieren, um ein für ihr Wachstum günstiges Umfeld zu schaffen. Selbst grundlegende Zellprozesse wie die DNA-Replikation bei der Zellteilung nutzen sie zu ihrem Vorteil, indem sie Replikationsstress auslösen, der dazu führt, dass die DNA-Stränge brechen und sich ungepaarte DNA-Einzelstränge vermehren. Das Ergebnis ist eine Instabilität im Genom, die das Tumorwachstum begünstigt.

Wenn sich eine Zelle teilt, repliziert sie ihre DNA, sodass beide Zellen über eine vollständige Kopie der Erbinformation verfügen. Dafür wird die doppelsträngige DNA abgewickelt und in zwei Einzelstränge aufgespalten, die jeweils als Vorlage für die Erstellung von zwei identischen Kopien dienen, indem sie mit RNA kombiniert werden. Eine DNA:RNA-Hybridstruktur, die sogenannte R-Schleife, unterstützt das Abwickeln der DNA und stabilisiert sie bei diesem Prozess.

Krebszellen befinden sich in einem schwierigen Balanceakt, denn die erhöhte Aktivität kann ihnen auch gefährlich werden. Denn Replikationsstress und die Anhäufung von R-Schleifen können auch zum Tod von Krebszellen führen. Um das Genom zu regulieren, greifen Krebszellen auf lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) zurück, mit denen sie ihre eigenen DNA-Schäden reparieren und unerwünschte R-Schleifen entfernen können.

In der Studie untersuchten die Forscher daher die Rolle der lncRNA TUG1. Sie fanden heraus, dass TUG1 die potenziell schädlichen R-Schleifen zusammen mit zwei Proteinen, DHX9 und RPA32, unterdrückt. In ihren Studien erwies sich die Interaktion zwischen TUG1, RPA32 und DHX9 als unverzichtbarer Mechanismus zur Regulierung von R-Schleifen in Regionen, die bekanntermaßen anfällig für DNA-Schäden und Mutationen sind.

Suzuki und Kollegen fanden auch heraus, dass TUG1 als Reaktion auf Replikationsstress schnell hochreguliert wurde. Als sie die TUG1-Expression in Krebszellen durch TUG1-DDS reduzierten, stellten sie schwere DNA-Schäden und den Zelltod fest.  „Es war aufregend, den schnellen Anstieg der Expression von TUG1 als Reaktion auf Replikationsstress zu sehen“, erklärte Suzuk und fuhr fort: „Normalerweise dauert es mehrere Stunden oder länger, bis Proteine als Reaktion auf Stimuli ansteigen, aber RNA kann schnell synthetisiert werden. Dass TUG1, ein RNA-Molekül, als Reaktion auf Replikationsstress sofort ansteigt, deutet darauf hin, dass es notwendig ist, schnell auf kritische Situationen zu reagieren.“

Diese Erkenntnisse geben den Forschenden zufolge Hoffnung für die Entwicklung von Therapien auch für andere Krebsarten. „TUG1-Inhibitoren haben sich auch bei anderen Krebsarten, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs, als wirksam erwiesen. Daher könnte unsere neuartige Behandlung, TUG1-DDS, auch bei anderen Krebsarten mit Expression von TUG1 wirksam sein.“