Reprogrammierung des Tumormikromilieus für eine verbesserte Viroimmuntherapie: Abzielen auf IGF2 wirkungsvoll

Die Therapie mit dem onkolytischen Herpes-simplex-1-Virus (oHSV) ist von der FDA zugelassen. Aktuell ist ihr therapeutisches Potenzial allerdings auf eine kleine Untergruppe von Patienten beschränkt, was größtenteils auf die Resistenz im Tumor und in der Tumormikroumgebung (TME) zurückzuführen ist.

Wissenschaftler um Min Hye Noh vom University of Texas Health Science Center in Houston, USA, berichten erstmals, dass sezerniertes IGF2 – induziert durch oHSV – eine entscheidende Rolle bei der Resistenz gegen die oHSV-Therapie spielt. In ihrer Studie demonstrieren die Autoren, dass diese Resistenz durch ein neues oHSV (D11mt) überwunden werden kann, was ein vielversprechender therapeutischer Fortschritt für eine verbesserte Viroimmuntherapie sei.
Zunächst nutzte das Team die RNA-Sequenzierung (RNA-Seq), um molekulare Ziele der oHSV-Resistenz zu identifizieren. Um den Mechanismus aufzuklären, welcher der durch die oHSV-Therapie induzierten Resistenz zugrunde liegt, setzten die Forschenden tumortragende Modelle für intrakranielle menschliche und murine Gliome oder Brustkrebs-Hirnmetastasen (BCBM) ein.

Wie den Ergebnissen zu entnehmen ist, identifizierte die Transkriptom-Analyse IGF2 als eines der nach der oHSV-Behandlung am stärksten sezernierten Proteine. Auch zeigte sich, dass die IGF2-Expression bei 10/14 Patienten mit rezidiviertem Glio­blastom (GBM) nach der Behandlung mit oHSV rQNestin34.5v.2 signifikant hochreguliert war (71,4 %; P=0,0020).

Wurde nun IGF2 depletiert, steigerte dies die oHSV-vermittelte Tumorzellabtötung in vitro erheblich und verbesserte das Überleben von Mäusen mit BCBM-Tumoren in vivo. Um nun das durch oHSV induzierte IGF2 in der TME zu reduzieren, konstruierten die Autoren ein neues oHSV – oHSV-D11mt – , das eine modifizierte IGF2R-Domäne 11 (IGF2RD11mt) absondert, die als IGF2-Köderrezeptor fungiert. Diese selektive Blockade von IGF2 durch IGF2RD11mt erhöhte die Zytotoxizität signifikant, verringerte die durch oHSV induzierte Infiltration von Neutrophilen/polymorpho­nukleären myeloiden Suppressorzellen und reduzierte die Sekretion von immunsuppressiven/proangiogenetischen Zytokinen. Gleichzeitig nahm die Infiltration von CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten zu, was zu einer verbesserten Über­lebensrate bei Mäusen mit GBM- oder BCBM-Tumoren führte. (sf)

Autoren: Noh MH et al.
Korrespondenz: Ji Young Yoo; [email protected]
Studie: Targeting IGF2 to reprogram the tumor microenvironment for enhanced viro-immunotherapy
Quelle: Neuro Oncol 2024;26(9):1602–1616.
Web: doi.org/10.1093/neuonc/noae105