Resistenzen bei Krebsimmuntherapien überwinden – mit fäkalem Mikrobiomtransfer?

Ergebnisse einer kleinen Proof-of-Concept-Studie lassen vermuten, dass fäkaler Mikrobiom-Transfer (FMT) bei einer Reihe gastrointestinaler Krebserkrankungen die Wirksamkeit von Immuntherapien erhöhen kann.

Die Verfasser der in „Cell Host & Microbe“ hatten 13 Patienten untersucht, die sich zuvor bei einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren als gegen diese resistent erwiesen hatten. Im Verlauf der Studie jedoch zeigte sich bei sechs der Probanden, dass sie von einem FMT profitierten: Sie hatten Mikrobiom von Spendern erhalten, die zuvor auf die genannte Immuntherapie angesprochen hatten. Die Forschenden identifizierten auch bestimmte Stämme von Bakterien, die mit einem besseren beziehungsweise schlechteren Ansprechen auf FMT und Immuncheckpoint-Inhibitoren in Zusammenhang stehen. Hansoo Park vom Gwangju Institute of Science and Technologie (Südkorea), einer der korrespondierenden Autoren der Arbeit, sagt: „Diese Studie unterstreicht das komplexe Zusammenspiel zwischen nützlichen und sich eher nachteilig auswirkenden Bakterien im Darm, wenn es um Behandlungs-Outcomes geht. Zwar interessiert man sich schon länger immer mehr für die Verbindung zwischen der Darmmikrobiota und der Immunantwort auf Krebstherapien, doch unsere Studie liefert konkrete Evidenz und neue Wege hin zu einer Verbesserung der Behandlungsergebnisse in einem breiteren Spektrum von Krebserkrankungen.“

Darmmikrobiota wirken an Modulation des Immunsystems mit

Die Wissenschaftler hatten sich dazu entschlossen, das Verfahren des FMT an Patienten unter Immuncheckpoint-Inhibitoren zu untersuchen, weil es immer mehr Hinweise darauf gibt, dass die Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle bei der Modulation des Immunsystems spielt und die Wirksamkeit einer solchen Behandlung signifikant beeinflussen kann. Aus vorherigen kleinen klinischen Studien war berichtet worden, dass sich mittels FMT bei manchen Melanompatienten möglicherweise eine Resistenz gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren überwinden lässt – das Potenzial des FMT in dieser Hinsicht war jedoch bei anderen soliden Krebsarten noch nicht erforscht worden.

In die nun veröffentlichte Studie wurden Patienten mit metastasierten soliden Krebstumoren eingeschlossen, die sich gegenüber einer Behandlung mit dem PD-1-Hemmer Nivolumab als resistent erwiesen hatten. Vier diese Patienten litten an Magenkrebs, fünf an einem Ösophaguskarzinom und vier an einem Hepatozellulären Karzinom. Die sechs FMT-Spender, die ebenfalls an einer der zuvor genannten Krebserkrankungen litten, hatten nach sechsmonatiger Therapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab entweder ein vollständiges oder zumindest ein teilweises Ansprechen gezeigt. Der FMT erfolgte im Rahmen einer Koloskopie, nachdem die Empfänger Antibiotika erhalten hatten, um ihr eigenes Mikrobiom zu verringern.

„Eine der überraschendsten Beobachtungen machten wir bei einem Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom, der auf den ersten FMT zunächst nicht ansprach und bei dem die Krebserkrankung voranschritt. Nachdem man sich aber für den zweiten FMT eines anderen Spenders bedient hatte, schrumpfte der Tumor des Patienten erheblich“, berichtet Sook Ryun Park vom Asan Medical Center am University of Ulsan College of Medicine in Seoul, ein weiterer korrespondierender Autor der Studie. „Beide Spender hatten über einen längeren Zeitraum gut auf PD1-Hemmer angesprochen, doch weil wir noch nicht wussten, welches Bakterium für das Ansprechen auf einen FMT ursächlich verantwortlich ist, konnten wir nicht vorhersagen, ob die Behandlung wirksam sein würde.“

Die Wissenschaftler betrachteten dann eingehender, welches Bakterium mit der höchsten Wahrscheinlichkeit Einfluss darauf hat, ob Patienten von einem FMT in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren. Dabei identifizierten die Autoren einen neuen Bakterienstamm, der dazu beitrug, die Wirksamkeit des FMT zu erhöhen: Prevotella merdae Immunoactis. Die Wissenschaftler konnten außerdem zwei Stämme ausmachen, die sich negativ auf die FMT-Wirksamkeit auswirkten – Lactobacillus salivrius und Bacteroides plebeius.

Die Forschenden planen, diese und weitere Stämme weiter zu erforschen – mit dem Ziel, bessere Wege zu finden, um den Effekt von Immuntherapien durch Veränderungen der Darmmikrobioa zu verstärken. „Durch die Erforschung der komplexen Interaktionen innerhalb des Mikrobioms hoffen wir, optimale mikrobiellen Gemeinschaften zu finden, die dafür eingesetzt werden können, die Outcomes bei Krebstherapien zu verbessern“, erklärt Hansoo Park. „Dieser umfassende Ansatz wird uns helfen zu verstehen, wie das mikrobielle Ökosystem als Ganzes zum Behandlungserfolg beiträgt.“

Die Studienautoren räumen ein, dass es schwierig ist, den FMT als Teil einer Standardtherapie in großem Maßstab zu etablieren. Zu den Problemen dabei zählen der Mangel an standardisierten Protokollen und regulatorischen Leitlinien sowie das potenzielle Risiko einer Übertragung von Pathogenen. Die Wissenschaftler erkennen auch logistische Hindernisse im Kontext einer Herstellung und Verbreitung von FMT-Produktion in großem Stil. „Für eine weit verbreitete Anwendung ist es nötig, wirksame und kosteneffiziente Verfahren für die Produktion und die Verbreitung zu entwickeln“, gibt Sook Ryun Park zu bedenken. „Diesen Herausforderungen mit umfassender Forschung und sorgfältiger Planung zu begegnen, wird entscheidend für die Integration des FMT in die Standard-Krebsversorgung sein.“