Rolle von Melanin bei genetisch bedingtem Hörverlust

Schützt das Pigment vor oxidativem Stress im Innenohr oder fördert es die Verschlechterung des Hörvermögens? Für Letzteres könnte eine Anhäufung in der Cochlea verantwortlich sein, die eine chronische Entzündung fördert.

Das Zusammenspiel von Melanin und Hörverlust ist komplex: Das Pigment entfaltet früheren Arbeiten zufolge eine Schutzwirkung in der Cochlea. Andere Studien konnten im Tiermodell zeigen, dass das Pigment und sein Vorläufer vor altersbedingtem Hörverlust schützen.

Eine aktuelle Arbeit aus Japan, erschienen im Fachjournal „Neurobiology of Disease“ weist jedoch in eine andere Richtung: Unter pathologischen Bedingungen könnte eine Anhäufung des Pigments im Innenohr eine erblich bedingte Schwerhörigkeit verschlimmern.

Mit ihrer Forschung an Mäusen mit einer Deletion des SLC26A4-Gens gingen die Autoren der Frage nach, welche molekulare Mechanismen dem Zusammenhang zwischen Melanin und dem Schwergrad des Hörverlustes zugrunde liegen.

Zu viel Melanin im Innenohr

Das Team Prof. Taku Ito vom Institute of Science Tokyo (Japan) konnte zeigen, dass ein gestörter Melaninabbau zur pathologischen Anhäufung des Pigments im Innenohr führen kann. Die Folge: eine chronische Entzündung und Aktivierung der Makrophagen, die stark vergrößert waren. Ito zufolge könnte die Studienergebnisse zu personalisierten Therapiestrategien für bestimmte Formen von erblichem Hörverlust führen.

Weltweit sind Millionen von genetisch bedingtem Hörverlust betroffen – trotzdem sind die Faktoren, die den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen nicht im Detail erforscht. Welche Faktoren liegen etwa der Variabilität der Symptome bei Patienten mit identischen Genmutationen zugrunde?

Albino-Mäuse ohne SLC26A4-Gen hören besser

Neben dem primären Gendefekt beeinflussen noch weitere Faktoren dem Krankheitsverlauf. Einer davon Melanin – dessen Rolle aber bislang unklar blieb. Deshalb widmete sich das Team um Ito der Frage, wie die Pigmentierung das Fortschreiten von Hörverlust beeinflusst. Dazu verwendeten sie ein Mausmodell mit einer Deletion des SLC26A4-Gens. Es kodiert für den Ionen-Transporter Pendrin. Mutationen im SLC26A4-Gen sind mit Hörverlust beim Menschen assoziiert.

Die Studienautoren verglichen Albino-Mäuse mit Deletion des SLC26A4-Gens mit Mäusen ohne das Gen, die eine normale Pigmentierung aufwiesen. Dabei hatten sie Unterschiede im Hörvermögen, in der Genexpression und im Verhalten der Immunzellen im Blick. Das Hörvermögen der Mäuse wurde per Hirnstammaudiometrie überprüft.

Große Unterschiede in der Morphologie der Makrophagen

Pigmentierte Mäuse litten unter einem schwereren Hörverlust und die Makrophagen in ihrem Innenohr waren stark vergrößert: „Wir fanden signifikante Unterschiede in der Makrophagenmorphologie und den Immunreaktionen zwischen nicht pigmentierten und pigmentierten SLC26A4-defizienten Mäusen“, fasste Ito die Ergebnisse zusammen. „Unsere Analysen deuten darauf hin, dass das Vorhandensein von Melanin die Aktivierungswege der Makrophagen deutlich verändert.“

Im Innenohr wiesen die Wissenschaftler zudem eine pathologische Anhäufung des Pigments nach. Diese beruhte allerdings nicht auf einer Überproduktion von Melanin, sondern auf gestörten Abbaumechanismen. Darauf wies die Analyse des Transkriptoms hin: Hier zeigte sich keine Hochregulierung von Genen für die Synthese von Melanin, was zu einer Überproduktion führen würde. Das deute darauf hin, dass Stoffwechselstörungen den Abbau des Pigments verhindern, so die Schlussfolgerung von Ito und seinen Kollegen.

Gestörter Melaninabbau löst chronische Entzündung aus

Auf Grundlage ihrer Ergebnisse schlägt das Team eine neue pathologische Kaskade vor:

1. Der Verlust der SLC26A4-Funktion und damit der Pendrin-Funktion löst Stoffwechselstress aus.
2. Dieser beeinträchtigt den Melaninabbau.
3. Das führt dann zu einer pathologischen Pigmentansammlung in der Stria vascularis, die Immunzellen chronisch aktiviert, die Zytokin-Expression und Entzündungen fördert.
4. Die so ausgelöste chronische Entzündung trägt zu Gewebedegeneration und Progression des Hörverlustes bei.

Melanin als Schutzfaktor? Hängt vom Kontext ab

Den Autoren zufolge haben die Ergebnisse nicht nur Implikationen für die Grundlagenforschung, sondern auch für die klinische Praxis: „Unsere Studie unterstreicht die kontextabhängige Doppelrolle von Melanin – sowohl als Schutzfaktor als auch als pathologischer Auslöser – und weist auf das Potenzial hin, diese Erkenntnisse in der künftigen personalisierten Medizin anzuwenden“, hebt Ito hervor.

So könnte sich der Pigmentierungsstatus beispielsweise als Biomarker für die Vorhersage des Schweregrads des Hörverlust eigenen, führt der Wissenschaftler weiter aus. Ebenso könnten künftige Therapiestrategien für erblich bedingten Hörverlust auf den Melaninabbauweg abzielen oder Immunreaktionen modulieren, um die Entzündungskaskade zu verhindern, die zur Progression der Erkrankung führt. (ja/BIERMANN)