Schädigt Herz und Nieren: Oxalsäure löst IL-17A-vermittelten Entzündungsprozess aus

Oxalsäure könnte bei Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion ein bislang unterschätzter Treiber von Entzündungen und Herzschäden sein und nicht nur zur Bildung von Nierensteinen beitragen. Das berichten Forschende aus Berlin und Würzburg in „Cardiovascular Research“.

Menschen mit einer chronischen Nierenkrankheit (CKD) haben ein deutlich erhöhtes Risiko an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben. Außerdem leiden sie unter einer chronischen Entzündungsreaktion, deren Ursachen bislang nur teilweise verstanden sind. Oxalsäure (Oxalat) ist bisher vor allem durch seine Rolle bei der Entstehung von Nierensteinen bekannt. Das Molekül ist ein natürlicher Stoffwechselbestandteil des Körpers, kommt in bestimmten Lebensmitteln vor und wird normalerweise über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion reichert sich Oxalat jedoch im Körper an und kann Entzündungsprozesse vorantreiben.

Doch welche immunologischen Mechanismen verbinden die oxalatbedingte Nierenschädigung mit systemischer Entzündung sowie Herz-Kreislauf-Schäden? Das untersuchten Forschende der Experimentellen Biomedizin II am Uniklinikum Würzburg (UKW) und des Experimental and Clinical Research Centers (ECRC), einer Kooperation der Charité und des Max Delbrück Centers in Berlin.

Oxalatreiche Ernährung löste bei Mäusen systemische Entzündungen und Herzschäden aus

„In unserem Forschungsprojekt aktivierte eine mit Oxalat angereicherte Ernährung bei Mäusen das Immunsystem systemisch. Es kam nicht nur zu einer Nierenschädigung, sondern auch zu krankhaften Veränderungen des Herzens, die die Herzfunktion reduzierten“, berichtet Dr. Hendrik Bartolomaeus. Der Wissenschaftler im Team von Prof. Alma Zernecke-Madsen am UKW teilt sich mit PD Dr. Nicola Wilck vom ECRC die Letztautorenschaft der Studie, die jetzt in der Fachzeitschrift „Cardiovascular Research“ veröffentlicht wurde.

Als zentral identifizierte das Team das proinflammatorische Zytokin Interleukin-17A (IL-17A). Die Forschenden fanden heraus, dass Oxalat die Bildung von IL-17A förderte und den Energiestoffwechsel von Immunzellen störte. Erhöhte IL-17A-Spiegel fanden die Forschenden auch bei Patientinnen und Patienten mit einer seltenen, erblich bedingten Stoffwechselstörung, der primären Hyperoxalurie, bei der die Leber durch Enzymdefekte zu viel Oxalat produziert.

Blockade von IL-17A milderte im Mausmodell Nieren- und Herzschäden

Im nächsten Schritt ging das Team der Frage nach, was passiert, wenn IL-17A gezielt blockiert wird. „Im Tiermodell verbesserten sich gleich mehrere Krankheitszeichen“, sagt Wilck. „Die Nieren der Mäuse funktionierten besser, Entzündungen und Fibrose gingen zurück und das Herz wurde weniger geschädigt. Damit beschreiben wir eine potenziell therapeutisch adressierbare Achse: Die Oxalat-IL-17A-kardiorenale Schädigung.“ Die Studie verbindet also erhöhte Oxalatspiegel mechanistisch mit IL-17A-vermittelter Entzündung, zellulärem Stoffwechsel und kardiorenaler Organschädigung.

„Unterm Strich zeigen unsere Ergebnisse, dass Oxalat nicht nur die Nieren schädigt, sondern über IL-17A und Entzündungsprozesse auch zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen kann“, fasst Erstautor Moritz Wimmer vom ECRC zusammen. „Oxalat kann somit nicht mehr nur als kristallbildender Stoff, der lokal die Nieren schädigt, betrachtet werden. Es ist vielmehr eine systemische Belastung für das Immunsystem und den Metabolismus.“

Neue Perspektiven für entzündungshemmende Therapien

Klinisch bedeutet das: Erhöhte Oxalatspiegel belasten möglicherweise nicht nur die Niere, sondern über Entzündungsprozesse auch direkt das Herz-Kreislauf-System. Somit könnte die Arbeit dazu beitragen, insbesondere nierenkranke Patientinnen und Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko besser zu identifizieren, Biomarker gezielter zu interpretieren und neue entzündungshemmende Therapiestrategien zu entwickeln.

Wie geht es weiter? Die Ko-Autoren der aktuellen Arbeit – Prof. Felix Knauf und sein Team von der Charité und der Mayo Clinic in Rochester (USA) – konnten bereits in großen Patientenkohorten zeigen, dass Oxalatwerte bei Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion häufig erhöht sind. Zudem waren hohe Oxalatwerte mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen verbunden.

In einem nächsten Schritt möchten sie nun untersuchen, ob die von ihnen identifizierten Entzündungsmechanismen auch in größeren Patientenkohorten mit CKD nachweisbar sind. Dazu analysieren sie aktuell Daten zu systemischer Entzündung, CKD-Krankheitsverlauf und kardiovaskulären Komplikationen. Bartolomaeus erläutert: „Ein zentraler Aspekt wird sein, inwieweit die beobachtete IL-17A-vermittelte Entzündungsachse spezifisch für Oxalat ist. Vielleicht tragen auch bei anderen Ursachen für eine Nierenerkrankung ähnliche Mechanismen zur Entstehung kardiovaskulärer Schäden bei.“ Wilck ergänzt: „Langfristig möchten wir so besser verstehen, welche Entzündungswege bei chronisch geschädigter Niere therapeutisch adressierbar sind und welche Patientinnen und Patienten hiervon besonders profitieren könnten.“

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