SCLC: Intratumorale Heterogenität möglicherweise für fehlendes Ansprechen auf Chemotherapie verantwortlich

Eine Studie von Forschern am MD Anderson Cancer Center der Universität Texas hat nun ergeben, dass eine Chemotherapie zu einer erhöhten Heterogenität innerhalb des Tumors führt, was wiederum die Entwicklung multipler Resistenzmechanismen zur Folge hat.

Die Arbeitsgruppe unter der Leitung von Lauren Averett Byers, außerordentliche Professorin für Thorax- und Kopf- und Hals-Onkologie, hat dieser Tage ihre Ergebnisse in „Nature Cancer“ veröffentlicht. Erste Ergebnisse wurden bereits 2018 auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research in Chicago vorgestellt.

„In den vergangenen 30 Jahren wurden nur wenige therapeutische Fortschritte erzielt, und die platinbasierte Chemotherapie ist immer noch der Hauptpfeiler des Versorgungsstandards. Infolgedessen liegt das Fünf-Jahres-Überleben bei allen Stadien der Erkrankung bei weniger als sieben Prozent“, erklärt Byers. „Die meisten Patienten sprechen anfangs gut auf eine Platin-basierte Chemotherapie an, erleiden jedoch innerhalb weniger Monate ein Rezidiv. Es gibt keine hochwirksamen Zweitlinien-Therapien, wenn der Tumor erneut auftritt.“ Das Forscher-Team stellte fest, dass sich SCLC-Tumoren nach der Behandlung schnell entwickeln. Vor der Behandlung ist SCLC weitgehend homogen, und im gesamten Tumor findet sich der gleiche Zelltyp. Innerhalb von Wochen bis Monaten nach der Behandlung treten viele neue und unterschiedliche Zelltypen auf. Diese Vielfalt von Zellen innerhalb des Tumors wird als intratumorale Heterogenität bezeichnet.

„Da man am Ende eine Krebserkrankung hat, bei der mehrere Resistenzmechanismen gleichzeitig in verschiedenen Zellen aktiviert sind, ist die Behandlung viel schwieriger“, betont Byers. „Eine Therapie, die auf eine Art der Resistenz abzielt, tötet nur eine Untergruppe von Krebszellen ab.“

Eine neuartige Methode

Eine Herausforderung bei der Frage nach dem Warum und dem Wie des Auftretens einer Chemotherapie-Resistenz beim SCLC, besteht in der Tatsache, dass bei den meisten Patienten keine Biopsie oder Operation erforderlich ist, um ein Rezidiv zu bestätigen. Daher stehen Forschern nur wenige SCLC-Proben zur Verfügung, an denen sie Genom- und Biomarker-Analysen zu Wirkstoff-resistenten Tumoren durchführen können.

Die Studienautoren entwickelten neuartige Krankheitsmodelle, indem sie zirkulierende Tumorzellen (CTC) aus einer einfachen Blutprobe isolierten. Aus den Zellen entwickelten sich nach der Platzierung unter die Haut von Mäusen Tumore wie die bei den Patienten, von denen die Zellen stammten. Diese SCLC-Modelle (Circulating Tumor Cell-Derived Xenografts [CDX]) sind für jeden Patienten einzigartig und bieten die Möglichkeit, das Therapieansprechen sowie Veränderungen, die nach der Behandlung auftreten können, zu beurteilen.

Die Forscher führten eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung an 14 CDX-Modellen durch, um Genexpressionsunterschiede zwischen einzelnen Zellen von Chemotherapie-sensitiven CDX-Tumoren im Vergleich zu denen mit erhaltener Resistenz zu identifizieren. Die Wissenschaftler führten auch eine Einzelzellsequenzierung direkt an zirkulierenden Tumorzellen durch, die einem Patienten vor der Behandlung, während der Behandlung und nach Auftreten eines Rezidivs entnommen worden waren.

„Nach unserer Kenntnis ist dies das erste Mal, dass dieser Ansatz bei soliden Tumoren direkt mit einer RNA-Sequenzierungsanalyse einzelner zirkulierender Tumorzellen auf Patientenblutproben angewendet wurde“, sagt Byers. „Wir haben das Tumormodell untersucht, das vor und nach der Behandlung von demselben Patienten auf Einzelzellenebene gezüchtet wurde, und wir haben die gleiche Zelldiversität in den zirkulierenden Tumorzellen des Patienten festgestellt.“

Klinische Implikationen und zukünftige Forschung

Die Wissenschaftler in Byers Labor beginnen nun zu untersuchen, warum sich bei SCLC eine intratumorale Heterogenität entwickelt, um festzustellen, ob dieser Prozess gestoppt oder verhindert werden kann. Sie möchten aggressive Ansätze für eine frühzeitige Behandlung  untersuchen, was neue Medikamente für Patienten in der Erhaltungsphase bringen soll, die eingesetzt werden können, bevor ein Rezidiv auftritt. Derzeit werden in die meisten klinischen Studien zum SCLC Patienten eingeschlossen, nachdem ihr Tumor erneut aufgetreten und gegen eine Chemotherapie resistenz geworden ist.

„Wenn man sich viele der verfügbaren Therapien für das rezidivierte SCLC ansieht, ist es wirklich eine Minderheit der Patienten, bei denen man ein Ansprechen sieht – diese Studie könnte erklären, warum das so ist“, erklärt Byers. „Der nächste Schritt besteht darin, Studien zu entwickeln, die Patienten früher mit Medikamenten versorgen, bevor sich der Krebs entwickeln kann und komplexer und schwieriger zu behandeln ist.“