Seltene genetische Erkrankungen über das Genom diagnostizieren

Bei Probanden mit schweren, wahrscheinlich monogenen und schwer zu diagnostizierenden Entwicklungsstörungen hat die multimodale Analyse von genomweiten Daten eine gute diagnostische Aussagekraft, selbst nach früheren Diagnoseversuchen. Zu diesem Schluss kommt eine britische Forschergruppe nach einer groß angelegten Sequenzierungsstudie.

Zu den pädiatrischen Erkrankungen gehören eine Reihe von genetisch heterogenen Erkrankungen mit hoher Penetranz, die sich für genomweite Diagnoseverfahren eignen. Bei solchen Erkrankungen eine molekulare Diagnose zu stellen, sei eine Herausforderung, könne aber lebenslang von großem Nutzen sein, erklären die Forschenden den Hintergrund ihrer Untersuchung.

An der Sequenzierungsstudie nahmen 13.499 Familien mit Kindern teil, die an schweren, wahrscheinlich monogenen, schwer zu diagnostizierenden Entwicklungsstörungen litten. Für die Analyse erhoben die Forschenden standardisierte phänotypische Daten und führten Exom-Sequenzierungen und Microarray-Analysen durch, um bislang unbekannte genetische Ursachen zu untersuchen. Darüber hinaus entwickelten die Wissenschaftler eine iterative Variantenanalyse-Pipeline und meldeten Kandidatenmutationen an die klinischen Teams zur Validierung und diagnostischen Interpretation.

Auf diese Weise fanden Caroline F. Wright und Kollegen im Durchschnitt 1,0 Kandidatenmutationen pro Eltern-Nachkommen-Triade und 2,5 Varianten pro Einzelproband. Anhand klinischer und rechnerischer Ansätze zur Variantenklassifizierung konnten sie bei etwa 41 Prozent der Probanden (5502/13.449) eine Diagnose stellen. Bei 3599 Probanden in Triaden, die eine Diagnose durch klinische Bestätigung erhielten, fanden die Forschenden bei etwa 76 Prozent eine pathogene De-novo-Variante. Weitere 22 Prozent der Probanden (2997/13.449) wiesen Varianten unklarer Signifikanz in Genen auf, die stark mit monogenen Entwicklungsstörungen verbunden sind.

Multiple Regressionsanalysen ergaben, dass die Rekrutierung in einem Eltern-Kind-Trio (Odds Ratio [OR] 4,70; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 4,16–5,31) den größten Einfluss auf die Diagnosewahrscheinlichkeit hatte. Dagegen war die Wahrscheinlichkeit, eine Diagnose zu erhalten, geringer, wenn die Probanden extrem zu früh geboren wurden (d. h. nach 22 bis 27 Schwangerschaftswochen; OR 0,39; 95 %-KI 0,22–0,68), in utero Antiepileptika ausgesetzt waren (OR 0,44; 95 %-KI 0,29–0,67), Mütter mit Diabetes hatten (OR 0,52; 95 %-KI 0,41–0,67) oder afrikanischer Abstammung waren (OR 0,51; 95 %-KI 0,31–0,78).