Seltene Kinderkrankheit könnte durch Hemmung des programmierten Zelltods behandelt werden

Die Ergebnisse einer präklinischen Studie an der Universität zu Köln könnten neue Behandlungsmöglichkeiten für die STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) eröffnen und gleichzeitig für die Entwicklung von Behandlungsmethoden weiterer, derzeit unheilbarer genetischer Erkrankungen nützlich sein.

Ein Forschungsteam am Zentrum für Biochemie der Universität zu Köln hat in Zusammenarbeit mit dem Kinderkrankenhaus Bambino Gesù in Rom, Italien, einen zentralen biologischen Mechanismus identifiziert, der die Verbindung zwischen dem Regulatorprotein STING und dem entzündlichen Zelltod herstellt. Die Studie wurde unter dem Titel „STING induces ZBP1-mediated necroptosis independently of TNFR1/FADD“ in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht. Die Wissenschaftler konnten erstmals beweisen, dass die Aktivierung von STING die genetische und biochemische Grundlage für die Auslösung des programmierten Zelltods ist. Läuft dieser unkontrolliert ab, kommt es zu chronischen Entzündungen.

Dr. Gianmaria Liccardi, Leiter einer Nachwuchsforschungsgruppe am Institut für Biochemie I und Forscher am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) und am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD, hat die Studie geleitet. Sein Team, zu dem auch Erstautor Konstantinos Kelepouras gehört, entdeckte, dass STING das Protein ZBP1 aktiviert, das wiederum die Nekroptose auslöst. Diese Erkenntnis beantwortet nicht nur eine seit Langem bestehende Unklarheit in der Zellbiologie zur Aktivierung dieser Form des programmierten Zelltods, sondern zeigt auch, wie der programmierte Zelltod mit der Entstehung schwerer entzündlicher Erkrankungen zusammenhängt.

Gezielte Steuerung des Zelltods als Behandlungsmethode

Das Team zeigte, dass dieser Mechanismus der STING-assoziierten Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) zugrunde liegt – einer schweren genetischen Erkrankung, die Kinder betrifft und bislang nicht heilbar ist. In Zusammenarbeit mit dem Kinderkrankenhaus Bambino Gesù analysierten die Wissenschaftler Proben von SAVI-Patienten und fanden eindeutige Anzeichen für eine fehlerhafte Aktivierung des programmierten Zelltods. In einem präklinischen Mausmodell von SAVI linderte die Blockierung des Nekroptose-Signalwegs die Krankheitssymptome, verringerte den Schweregrad und steigerte die Überlebenschancen erheblich.

„Unsere Arbeit zeigt, dass STING nicht nur Immunsignale reguliert, sondern auch den entzündlichen Zelltod unmittelbar auslöst“, erklärt Liccardi. „Dies bedeutet, dass die gezielte Steuerung des programmierten Zelltods neuartige Behandlungsmethoden für SAVI und möglicherweise auch für andere STING-assoziierte Entzündungskrankheiten eröffnen könnte.“

Hoffnung für Patienten mit STING-bedingten autoinflammatorischen Syndromen 

Die Auswirkungen gehen weit über SAVI hinaus: Da der STING-Signalweg bei zahlreichen autoinflammatorischen und Autoimmunerkrankungen aktiviert wird, könnten Behandlungen, die den programmierten Zelltod – und insbesondere die Nekroptose – hemmen, bei der Behandlung eines breiten Spektrum ansonsten unheilbarer Krankheiten zum Einsatz kommen. Den Forschenden zufolge ebnen die Ergebnisse daher den Weg für die Entwicklung von Arzneimitteln, die den programmierten Zelltod blockieren, und geben nicht nur Kindern mit SAVI Hoffnung, sondern auch Patienten, die an einer Vielzahl von derzeit unheilbaren STING-bedingten autoinflammatorischen Syndromen leiden.

Auf die präklinische Studie müssen nun noch weitere Studien folgen, bevor Wirkstoffe entwickelt werden können, die für die Behandlung von Patienten mit SAVI oder anderen STING-assoziierten Erkrankungen zum Einsatz kommen.