SORLA schützt Nervenzellen vor schädlichen Tau-Ablagerungen

Tau-Ablagerungen gelten als eines der zentralen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und weiterer neurodegenerativer Erkrankungen. Forschende des Sanford Burnham Prebys Institute haben nun Hinweise darauf gefunden, dass das Protein SORLA (Sorting-related Receptor with A-type Repeats) die schädlichen Auswirkungen dieser Tau-Aggregate abschwächen kann.

Tau-Proteine stabilisieren unter physiologischen Bedingungen die Mikrotubuli von Nervenzellen und tragen damit zur Aufrechterhaltung ihrer Struktur und Funktion bei. Bei Alzheimer und anderen Tauopathien lagern sich die Proteine jedoch innerhalb der Nervenzellen zu sogenannten Tau-Tangles zusammen. Diese toxischen Ablagerungen stehen mit dem Verlust von Nervenzellen und kognitiven Einschränkungen in Zusammenhang.

SORLA schützt vor schädlichen Tau-Prozessen

Während SORLA bereits seit Längerem als Regulator der β-Amyloid-Bildung und -Ablagerung bekannt ist, war bislang unklar, ob das Protein auch die Tau-Pathologie beeinflusst. Um dieser Frage nachzugehen, kreuzten die Forschenden Mäuse mit erhöhter Expression des menschlichen SORLA-Proteins mit einem Mausmodell, das Tau-Ablagerungen, Hirnatrophie und kognitive Defizite entwickelt. Dadurch konnten sie den Einfluss von SORLA auf die Entstehung und die Folgen der Tau-Pathologie untersuchen.

Die erhöhte SORLA-Expression wirkte sich auf mehrere krankheitsrelevante Prozesse günstig aus. So verringerte sie unter anderem die Hyperphosphorylierung der Tau-Proteine – einen wichtigen Schritt bei der Entstehung von Tau-Ablagerungen. Zudem reduzierte sie die Fähigkeit fehlgefalteter Tau-Proteine, als „Keime“ für die weitere Aggregation von Tau zu dienen. Darüber hinaus blieb die Struktur der Synapsen zwischen den Nervenzellen besser erhalten, ebenso wie die synaptische Plastizität, also die Fähigkeit des Gehirns, neuronale Verbindungen anzupassen.

„Wenn die SORLA-Expression erhöht wird, lassen sich die schädlichen Auswirkungen von Tauopathien unterdrücken“, erklärt Erstautorin Huijie Huang. In den Tiermodellen seien sowohl weniger Hirnatrophie als auch geringere Tau-Ablagerungen beobachtet worden.

Fehlendes SORLA verschlechtert den Krankheitsverlauf

In einem weiteren Schritt untersuchten die Forschenden Mäuse, denen das Gen Sorl1, das für SORLA kodiert, fehlte. Hier zeigte sich der gegenteilige Effekt: Das Fehlen von SORLA verstärkte die krankheitsbedingten Veränderungen und verschlimmerte die Tau-Pathologie.

Um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen, kombinierten die Forschenden verschiedene Sequenzierungsverfahren mit räumlichen Analysen von RNA und Proteinen im Hirngewebe. Die Ergebnisse zeigten, dass eine erhöhte SORLA-Expression krankhafte Veränderungen der Proteinproduktion an Synapsen verhindert und gleichzeitig weitere Signalwege hemmt, die das Fortschreiten von Tauopathien fördern.

Zudem beeinflusste SORLA die Genexpression in Gliazellen. Diese unterstützen und schützen Nervenzellen und spielen bei neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Eine erhöhte SORLA-Expression unterdrückte krankheitsassoziierte Genexpressionsmuster in diesen Zellen.

Perspektiven für neue Therapieansätze

Besonders aufmerksam wurden die Forschenden auf Rezeptoren der Plexin-B-Familie, deren Expression bei fehlendem SORLA deutlich anstieg. Für diese Rezeptoren existieren bereits Wirkstoffe, die möglicherweise auch bei tauassoziierten Demenzen eingesetzt oder für diesen Zweck weiterentwickelt werden könnten.

Künftig soll untersucht werden, wie sich unterschiedliche SORLA-Mutationen in menschlichen Nerven- und Gliazellen auswirken. Hierzu planen die Forschenden, menschliche Zellen in Mausmodelle zu transplantieren, um die Rolle von SORLA unter möglichst krankheitsnahen Bedingungen zu analysieren.

Langfristig könnte ein besseres Verständnis der Schutzfunktion von SORLA dazu beitragen, neue Behandlungsstrategien für die Alzheimer-Krankheit und andere Tauopathien zu entwickeln oder bereits verfügbare Wirkstoffe für diese Erkrankungen nutzbar zu machen.

(lj/BIERMANN)