Stoffwechselforschung: Selbstschutz der Leber gegen Kupferspeicherkrankheit

Forscher des Helmholtz Zentrums München haben entdeckt, dass Leberzellen bis zu einem gewissen Grad in der Lage sind, durch Kupfer beschädigte Zellkomponenten abzubauen. Die Studie, die in “Gastroenterology” veröffentlicht wurde, liefert überzeugende Belege für diesen Selbstschutz der Leberzellen bei der Wilson-Krankheit.

Die Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson) ist eine selten auftretende erbliche Störung des Kupferstoffwechsels. Die Leber ist hier nicht mehr in der Lage überschüssiges Kupfer aus dem Körperkreislauf auszuscheiden. Stattdessen lagert sich das Metall insbesondere in der Leber, aber auch in anderen Organen wie dem Gehirn ab und kann dort schwerste Schäden verursachen. Auslöser für diese Krankheit ist ein Defekt im Wilson-Gen. Dieses trägt die Information für ein Transport-Protein (ATP7B), das das Kupfer aus den Leberzellen in die Galle transportiert. Ist das Gen defekt, verbleibt das überschüssige Kupfer in den Zellen und beschädigt sie.

Allerdings führt diese beständig ansteigende Kupferlast in der Zelle nicht unmittelbar zu einer Schädigung, es können mitunter Jahre bis zum Zelltod vergehen. Dies legte nahe, dass es möglicherweise intrazelluläre Schutzmechanismen gibt. „Aus unseren bisherigen Arbeiten wussten wir, dass besonders die Mitochondrien durch die ansteigende Kupferlast geschädigt werden“, erklärt Prof.Hans Zischka, der zusammen mit Prof. Roman S. Polishchuk Letztautor der Studie und Gruppenleiter am Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie (TOXI) des Helmholtz Zentrums München ist sowie Professor am Institut für Toxikologie und Umwelthygiene an der Technischen Universität München (TUM). „Wir wollten herausfinden, ob es im Morbus Wilson Mechanismen innerhalb der Zellen gibt, die einer solchen Vergiftung der Mitochondrien entgegenwirken können“, so Zischka weiter.

Die Studie wurde im Rahmen eines gemeinsamen Forschungsprojekts des Helmholtz Zentrums München und dem nahe Neapel gelegenen Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) durchgeführt. Die Wissenschaftler untersuchten Zellkulturen von Patienten und aus Nagermodellen mit dem fehlenden Transport-Protein ATP7B und deren Reaktion auf Kupfer. „Wir haben beobachtet, dass die Zellen ein umfangreiches Repertoire an Werkzeugen zur Bekämpfung der Kupfervergiftung nutzen“ so Zischka. „Auf die Zugabe von Kupfer reagierten sie mit einer Steigerung der Mechanismen, die die Autophagie* unterstützen.“ Insbesondere die kupferbelasteten Mitochondrien sind von diesem Prozess (dann als Mitophagie bezeichnet) betroffen. Beim Einsatz von Autophagie-Hemmern (z.B. Spautin-1) konnten die Autoren zeigen, dass der Zelltod schneller eintrat. Die Autophagie hilft also den Leberzellen, die Kupfervergiftung bei der Wilson-Krankheit zu bekämpfen. Im Verlauf der Krankheit funktioniert das natürlich nur bis zu einem gewissen Grad der Kupferbelastung.

Durch die Ergebnisse der Studie wird nun deutlich, dass das Potenzial der Zellerneuerung durch die Autophagie weiter untersucht werden sollte. Das könnte auch für andere Störungen des Metallstoffwechsels interessant sein. Wirkstoffe, die diesen Weg aktivieren, könnten die Kupfervergiftung bei Patienten mit Morbus Wilson reduzieren. Bislang ist ein pharmakologischer Ansatz hierfür noch nicht bekannt.

Das Team um Zischka befasst sich seit Jahren mit der Kupferspeicherkrankheit: 2016 veröffentlichten die Wissenschaftler eine Studie, in der sie den neuen Wirkstoff Methanobactin gegenüber Chelat-Bildnern getestet hatten, die gegenwärtig in der Klinik zum Einsatz kommen. Die Ergebnisse für Methanobactin, eine bakterielle Substanz, waren sehr vielversprechend und werden derzeit in weiteren Studien untersucht.

Maßgeblich beteiligt an der Studie waren von Seiten des Helmholtz Zentrums München Josef Lichtmannegger, Frau Claudia Einer, sowie die Doktorandin Sabine Borchard, die Teilnehmerin am Doktoranden-Ausbildungsprogramm Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA ist.