Strahlenresistenz bei Lungenkrebs überwinden

In einer präklinischen Studie haben Forscher des MD Anderson Cancer Center einen Mechanismus identifiziert, durch den Lungenkrebs resistent gegen Strahlentherapie wird, und eine vermutlich schnell umsetzbare Strategie entwickelt, um dieser Herausforderung zu begegnen.

Ihre Ergebnisse sind am 08. April in „Cancer Research“ erschienen. Unter der Leitung von Prof. Boyi Gan entdeckten die Forscher, dass das mitochondriale Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) Krebszellen vor Ferroptose – einer eisenabhängigen, durch Strahlung ausgelösten Form des Zelltods – schützen und somit zur Strahlenresistenz bei Lungenkrebs beitragen kann. In präklinischen Modellen konnten die Forscher diese Resistenz überwinden, indem sie DHODH mit Leflunomid, einem bereits von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Arthritis-Medikament, hemmten.

„Dies ist aufgrund der unmittelbaren Gelegenheit zur Translation ein wichtiger Befund“, sagte Gan. „Indem wir verstanden haben, wie die DHODH den Zelltod in strahlenresistenten Krebszellen verhindert, konnten wir eine Strategie entwickeln, um die Strahlenresistenz in Tumormodellen zu überwinden.“

Bestrahlung wirkt über Apoptose und Ferroptose

Die Strahlentherapie eliminiert Krebszellen auf verschiedene Weise. Sie kann die DNA in der Zelle so stark schädigen, dass die Zelle sich nicht mehr selbst reparieren kann. Dies löst die Apoptose aus. Zudem kann Strahlung Zellmembranen schädigen und so die Ferroptose auslösen.

In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass Lungenkrebszellen Ferroptose unter anderem durch die erhöhte Produktion von DHODH bekämpfen, einem Enzym, das für die Bildung der Bausteine ​​von RNA und DNA wichtig ist. Erhöhte DHODH-Spiegel halfen den Zellen nicht nur, mehr Bausteine ​​für die DNA-Reparatur zu synthetisieren, sondern führten auch zur Produktion von Ubichinol, einem Molekül, das die Ferroptose hemmte.

Dieser Befund ist bedeutsam, da er zu der Hypothese führte, dass die Hemmung von DHODH diese Resistenz überwinden könnte. Ein zugelassener DHODH-Inhibitor ist bereits verfügbar.

Wie hilft Leflunomid bei der Überwindung von Strahlenresistenz?

In dieser Studie entwickelten die Forscher eine Kombinationstherapie mit drei Komponenten. Nach der Bestrahlung erfolgte eine Immuntherapie (Anti-PD-1-Checkpoint-Blockade). Diese Kombination allein konnte das Tumorwachstum in präklinischen Modellen nicht stoppen. Die Immuntherapie führte jedoch zu einer Hochregulierung von Interferon-gamma (IFN-γ), welches ebenfalls die Ferroptose fördert. Durch die zusätzliche Gabe des DHODH-Inhibitors Leflunomid verloren die Zellen ihre Resistenz gegen die Ferroptose, und die Tumore sprachen wieder auf die Strahlentherapie an.

„Die alleinige Hemmung von DHODH hatte einen gewissen Effekt auf die Sensibilisierung gegenüber der Strahlentherapie, aber erst die Dreifachkombination zeigte in den Lungenkrebsmodellen einen deutlichen Effekt“, sagte Gan. „Diese Ergebnisse liefern eine gute Grundlage für die Prüfung dieser Kombination in klinischen Studien.“

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