Therapieresistente Tumoren über gezielten Proteinabbau angreifen?

Forschende haben dual wirksame PROTACs entwickelt, die zentrale Onkoproteine abbauen und Ferroptose aktivieren. In präklinischen Modellen zeigen sie eine hohe Wirksamkeit gegen resistente Tumoren bei gleichzeitiger Schonung gesunder Zellen.

Aggressive Tumoren wie Sarkome und Melanome, die nicht auf molekular zielgerichtete Therapien ansprechen, weisen nur begrenzte Behandlungsoptionen auf. Diese Krebszellen sind stark von Onkoproteinen abhängig und haben Mechanismen entwickelt, um dem programmierten Zelltod zu entgehen. Therapien, die sowohl Onkoproteine adressieren als auch einen programmierten Zelltod induzieren, könnten daher eine vielversprechende Strategie zur effektiven Behandlung dieser Tumoren darstellen.

Gezielte Beeinflussung molekularer Treiber von Krebserkrankungen

Forschende aus Israel und Deutschland entwickelten neuartige PROTAC‑ähnliche Verbindungen, sogenannte R4VPs, die zwei E3‑Ubiquitin‑Ligasen funktionell koppeln und selektiv Ferroptose in aggressiven Tumorzellen auslösen. PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) leiten den gezielten Abbau von Zielproteinen über das Ubiquitin‑abhängige System ein.

Die Forschenden haben einen dual zielgerichteten PROTAC entwickelt, der gleichzeitig das Enzym RNF4 abbaut, das für die Stabilität von Onkoproteinen essenziell ist, sowie VHL, ein Enzym, das die Ferroptose hemmt. Die Exposition gegenüber diesen Verbindungen führt innerhalb weniger Stunden zum Absterben von Krebszellen.

Wirksamkeit und Selektivität in der präklinischen Phase

In ihrer in „Oncogene“ veröffentlichten Studie demonstrieren die Forschenden, dass diese Intervention besonders wirksam bei Krebszellen ist, die eine Resistenz gegenüber bestehenden Therapien entwickelt haben, sowie gegenüber verschiedenen Typen von Knochenkrebszellen, die direkt aus Tumoren von Patienten während operativer Eingriffe isoliert wurden.

Darüber hinaus weisen die Verbindungen eine bemerkenswerte Selektivität auf: Sie wirken nahezu ausschließlich auf Krebszellen, während gesunde Zellen geschont werden. Die Autoren betonen, dass weitere Untersuchungen in Mausmodellen sowie klinische Studien am Menschen erforderlich sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu evaluieren, bevor dieser Ansatz in die medizinische Praxis überführt werden kann. (ins)