Trankskriptionsfaktor c-Maf: Entscheidend für die Regenerationsfähigkeit der Leber

Eine Gruppe von Forschenden in den USA hat ein Schlüsselprotein für die Aktivierung des Programmes zum Aufbau spezialisierter Blutgefäße in der Leber identifiziert. Die Entdeckung könnte laut den Wissenschaftlern zur Herstellung künstlichen Lebergewebes führen, um damit häufige Lebererkrankungen zu behandeln.

Es gibt viele Arten von Blutgefäßen im menschlichen Körper, die sich funktionell voneinander unterscheiden. In der Leber sind diese Gefäße in verschiedenen Zonen organisiert, die durch „Postleitzahlen“ gekennzeichnet sind und sich durch die Expression spezifischer Proteine ​​auszeichnen. Sinusoidale Endothelzellen bilden einen dieser spezialisierten Typen kleiner hepatischer Blutgefäße, die durch Wechselwirkung mit Hepatozyten die entscheidenden Aufgaben der Kontrolle von Entzündungs- und Immunreaktionen, der Entgiftung und der Produktion von Schlüsselproteinen für die Blutgerinnung koordinieren. Diese besonderen Blutgefäße sezernieren auch Wachstumsfaktoren, die die Leberregeneration vorantreiben und so die Leber vor Schäden schützen, die beispielsweise durch übermäßigen Alkoholkonsum, eine virale Hepatitis oder eine fettreiche Ernährung entstehen.

In der neuen Studie stellten deren Autoren fest, dass das Protein c-Maf – ein Transkriptionsfaktor – erforderlich ist, damit naive Endothelzellen in der Leber spezifisch zu Sinusoiden heranreifen können. Die Forscher verwendeten das Protein, um im Labor Sinusoidzellen aus anderen menschlichen Endothelzellen zu erzeugen, und zeigten, dass diese induzierten Sinusoidzellen dazu beitragen können, die Gesundheit der Hepatozyten zu erhalten.

„Diese Entdeckungen werden die Grundlage für vorklinische Studien bilden, in denen dauerhaft geschädigte Blutgefäße durch gesunde, künstlich hergestellte Sinusoidzellen der Leber ersetzt werden könnten, um Regeneration und Reparatur zu beschleunigen“, erklärt der Co-Seniorautor Dr. Shahin Rafii, Leiter der Abteilung für Regenerative Medizin, Direktor des Ansary Stem Cell Institute und Arthur B. Belfer Professor für Genetische Medizin am Weill Cornell Medical College in New York (USA). Das neu gegründete Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration, das Rafiis Abteilung angeschlossen ist, soll bei der weiteren Erforschung der möglichen medizinischen Bedeutung der Studie eine Schlüsselrolle spielen.

„Fortgeschrittene Lebererkrankungen und Fibrose sind derzeit nicht heilbar, außer mit einer Lebertransplantation – einer teuren und chirurgisch anspruchsvollen Option, für die nicht alle Patienten infrage kommen und die aufgrund des Mangels an geeigneten Spenderlebern oft nicht rechtzeitig organisiert werden kann“, erklärt Co-Seniorautor Dr. Robert Schwartz, außerplanmäßiger Professor für Medizin in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie am Weill Cornell Medical College. „Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an der Entwicklung neuer Therapeutika, wie zum Beispiel dem Bau von Mini-Lebern, um diese Krankheiten im Endstadium zu behandeln.“

Frühere Studien hatten gezeigt, dass sinusoidale und andere Endothelzellen in der Leber dem Organ helfen können, sich gegen eine Fibrose zu wehren und sich nach einer Verletzung sogar teilweise selbst zu regenerieren. Da lag es nahe, zu versuchen, diese Zellen künstlich herzustellen, um sie als Zelltherapien für Lebererkrankungen einzusetzen. Dazu mussten jedoch erst einmal Erkenntnisse darüber gewonnen werden, wie sich diese Zellen auf natürliche Weise in der Leber entwickeln.

In der nun veröffentlichten Studie verfolgten die Wissenschaftler die Genaktivität in Zehntausenden einzelner Endothelzellen in der Leber von Mausembryonen und neugeborenen Mäusen und zeigten, wie verschiedene Arten von Leberendothelzellen aus unreifen Vorläuferzellen hervorgehen.

„Diese umfassende Analyse enthüllte den Transkriptionsfaktor c-Maf als einen wichtigen Schalter, der die Reifung und Spezifizierung sinusoidaler Endothelzellen in höchst spezifische Blutgefäße steuert, die so angepasst sind, dass sie die täglichen Anforderungen und Funktion von Hepatozyten unterstützen“, berichtet Erstautor Dr. Jesus Maria Gómez -Salinero aus dem Rafii-Labor. „Als wir c-Maf speziell in Endothelzellen löschten, führte dies zu einer gestörten Entwicklung sinusoidaler Blutgefäße, wodurch die Leber der Mäuse nach einer Schädigung anfälliger für Fibrose wurde.“

Wurde die menschliche Version von c-Maf dazu gezwungen, in nicht spezialisierten menschlichen Endothelzellen aktiv zu werden, führte dies im Gegensatz dazu, dass Zellen die charakteristischen Merkmale hepatischer sinusoidaler Endothelzellen entwickelten. Die Forschenden bezeichneten diese Zellen als induzierte sinusoidale Endothelzellen der Leber (iLSECs). Mithilfe komplexer bioinformatischer Analysen, die eine Gruppe von Computerbiologen durchführte, konnten Dr. Franco Izzo, Dan Landau und David Redmond vom Weill Cornell Medical College zeigen, dass iLSECs die meisten Merkmale der unterstützenden nativen sinusoidalen Blutgefäße der Leber erworben hatten. Bemerkenswerterweise unterstützen diese iLSECs Hepatozyten, indem sie sie über lange Zeiträume gesund und funktionsfähig halten, wenn sie anderenfalls in Kulturschalen zugrunde gehen würden.

Die Wissenschaftler erforschen nun weiter, wie sich diese potenziell therapeutischen Zellen in der Leber entwickeln und wie sie am besten zum Aufbau von Lebergewebe im Labor angeregt werden können. Die Forschenden unterstreichen, dass die Verwendung von iLSECs in Form einer Zelltherapie mittels Injektion oder Infusion zur Heilung erkrankter Lebern zwar eine mögliche Strategie darstellen kann, dass eine andere Möglichkeit jedoch darin bestehen könnte, Medikamente zu entwickeln, die die Anzahl natürlicher sinusoidaler Endothelzellen der Leber erhöhen – beispielsweise durch Erhöhung der c-Maf-Aktivität in der Leber. Alternativ könnten iLSECs in Zukunft verwendet werden, um vaskularisierte Leber-Miniorgane im Labor zu konstruieren, um eine geschädigte Leber zu ersetzen.