Transfer-RNAs verhindern Nervenerkrankung

Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Fachbereichs Chemie der Universität Hamburg hat den molekularen Mechanismus entschlüsselt, welcher der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) zugrunde liegt. Die neuen Erkenntnisse lassen auf einen neuen tRNA-basierten Therapieansatz für diese unheilbare Krankheit schließen. 

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist eine erbliche Erkrankung, bei der die Unterschenkelmuskulatur immer schwächer wird und schwindet. Ursache ist ein Gendefekt, der dafür sorgt, dass Axone oder die Myelinschicht geschädigt werden, sodass neuronale Impulse gestört werden. Dies führt dazu, dass Nervenimpulse aus dem Gehirn nur unzureichend weitergeleitet werden. Etwa 20 bis 30 von 100.000 Personen erkranken an CMT, aktuell existiert keine wirksame Behandlung. Bekannt ist, dass die CMT-Krankheit von Mutationen in sechs verschiedenen Genen, die transfer-RNA(tRNA)-Synthetasen kodieren, ausgelöst wird. Die molekularen Mechanismen, die dieser Krankheit zugrunde liegen, waren bisher nur unvollständig geklärt.

Ein internationales Forschungsteam, zu dem auch die Arbeitsgruppe von Prof. Zoya Ignatova vom Fachbereich Chemie der Universität Hamburg gehört, hat nun herausgefunden, dass tRNAs in den mutierten Formen der tRNA-Synthetasen festgehalten und nicht freigesetzt werden. In der Folge wird die Proteinentstehung abgebrochen.

tRNAs sind ein wichtiger Baustein bei der Entstehung neuer Proteine: Sie liefern Aminosäuren, aus denen sich Proteine aufbauen lassen, zum Ort der Proteinentstehung an den Ribosomen. Dabei sorgen die tRNA-Synthetasen dafür, dass die tRNAs mit entsprechenden Aminosäuren beladen werden. „In unseren Untersuchungen konnten wir zeigen, dass mutierte Formen einer dieser tRNA-Synthetasen (die Glycyl-tRNA-Synthetase) zwar noch in der Lage ist, die tRNA zu beladen, diese aber nicht mehr freisetzen kann“, sagt Ignatova. „Infolgedessen stoppt das Ribosom die Proteinsynthese und eine zelluläre Stressreaktion wird ausgelöst.“

In Fruchtfliegen- und Mausmodellen erhöhten die Forschenden den Glycyl-tRNA-Spiegel künstlich. Die Folge: Die periphere Neuropathie konnte verhindert werden. „Die Erhöhung des Glycyl-tRNA-Spiegels bei Patientinnen und Patienten mit dieser Form von CMT könnte daher ein neuer therapeutischer Ansatz für diese unheilbare Krankheit sein“, sagt Ignatova.

Originalpublikation:
Zuko A et al. tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase. Science 2021;373:1161–1166.