Trifluridin/Tipiracil plus PARP-Inhibitor: Kombination zielt selektiv auf p53-mutierte Kolon- und Pankreaskarzinome ab

Eine präklinische Studie unter der Leitung eines Teams am Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, USA zeigt das Potenzial einer neuartigen Behandlungsstrategie mit zwei Medikamenten gegen p53-mutierte Krebsarten. Die Ergebnisse legen den Grundstein für weitere Forschung, inkl. einer derzeit laufenden klinischen Phase-I-Studie mit Darmkrebspatienten.

„Das kolorektale Adenokarzinom und das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse gehören zu den Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle in den USA“, bemerkt Studienautor Dr. Christos Fountzilas, Co-Leiter des Gastrointestinal Disease Team und Associate Director for Solid Tumors, Early Phase Clinical Trials Program. „Während der Tumorsuppressor p53 bei den meisten Krebsarten, inkl. Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, inaktiviert ist, gibt es keine von der FDA zugelassenen Behandlungen, die auf mutiertes p53 abzielen. Der p53-Status des Tumors wird bei der Formulierung eines Behandlungsplans für den Patienten nicht berücksichtigt.“

Fountzilas und sein Kollege Dr. Andrei V. Bakin, Associate Professor of Oncology, Department of Cancer Genetics and Genomics, erkannten den Bedarf an besseren Therapieoptionen und starteten eine Forschungsinitiative, um diese Lücke zu schließen. Bakin, Co-Autor der Studie, erklärt, dass das Forschungsteam die DNA-Reparatur bei der Challenge mit Thymidin-Analoga untersuchte, die während der Replikation in die genomische DNA eingebaut wurden. Dabei hofften die Wissenschaftler, DNA-Unterschiede in Krebs- und normalen Zellen besser zu verstehen. Sie entdeckten, dass p53-mutierte Krebszellen DNA-Brüche aufgrund der postreplikativen Entfernung von Thymidin-Analoga anhäufen. Die Daten zeigen, dass die Unterdrückung des PARP-Proteins – das Krebszellen die Selbstreparatur ermöglicht – die durch Thymidin-Analoga verursachten DNA-Schäden verstärkt und zum Tod von Krebszellen führt.

„Wir haben herausgefunden, dass die Kombination aus zwei Medikamenten – dem Thymidin-Analogon Trifluorthymidin TAS102 (Synonym: Trifluridin/Tipiracil) plus einem PARP-Inhibitor – zusammenwirkt, um das Wachstum von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, inkl. von Patienten stammender Tumor-Xenotransplantate, zu hemmen“, erläuterte Bakin.

„Während Trifluorthymidin in den 1960er Jahren und PARP-Inhibitoren in den frühen 2000er Jahren entwickelt wurden, präsentiert die aktuelle Arbeit die erste Anwendung der Zwei- Medikamenten-Kombination zur selektiven Bekämpfung p53-mutierter Krebsarten“, ergänzte Fountzilas hinzu. „Bemerkenswert ist, dass PARP-Inhibitoren zwar für die Behandlung von Krebsarten mit Defizienz der Homologen Rekombination (HR) zugelassen sind, diese neuartige Kombination aus zwei Medikamenten jedoch bei HR-fähigen Krebsarten wirkt und den Nutzen von PARP-Inhibitoren auf die meisten Kolon- und Pankreaskarzinome ausdehnt.“

Diese präklinische Studie zeigte die erhöhte Wirksamkeit von Trifluorthymidin in Kombination mit einem PARP-Inhibitor zur Behandlung des p53-mutierten kolorektalen Adenokarzinoms und des duktalem Pankreas-Adenokarzinoms. Die Ergebnisse bieten eine weitere potenzielle Behandlungsstrategie, die auf verschiedene Krebsarten über Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs hinaus ausgeweitet werden könnte.

„Wichtig ist, dass diese Entdeckung aus der Grundlagenwissenschaft auf Tests im klinischen Setting übertragen wurde“, schloss Bakin. „Die kombinatorische Strategie mit zwei Arzneimitteln wird derzeit in der ersten klinischen Phase-I-Studie am Menschen in Bezug auf refraktäre gastrointestinale Krebserkrankungen untersucht, und wir erforschen auf der Grundlage dieses ersten Erfolgs die nächste Reihe von Arzneimittelkombinationen.“