Tübinger Projekt erforscht metabolische Reprogrammierung durch Checkpoint-Inhibitor in Peniskarzinomzellen

Welchen Einfluss hat die Behandlung mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) auf die mitochondriale metabolische Reprogrammierung von Makrophagen beim Peniskarzinom? Forscher am Universitätsklinikum Tübingen sehen hier ganz genau hin.

Von Markus Schmitz

In dem von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt erforscht PD Dr. Maria Luisa Barcena, Forschungsleiterin Translationale Uro-Onkologie an der Universitätsklinik für Urologie, den Einfluss des ICI Pembrolizumab auf Tumorprogression, Metastasierung und Immundynamik in den Peniskarzinomzellen. Im Fokus stehen die Identifikation zentraler metabolischer Treiber sowie neue Biomarker und therapeutische Zielstrukturen für personalisierte Behandlungsstrategien (Originaltitel: „Investigation of the effects of pembrolizumab on mitochondrial metabolic reprogramming in penile squamous cell carcinoma“).

Derzeit gibt es noch keine zugelassene, etablierte ICI‑Therapie für das Peniskarzinom, das mit 0,9 Fällen pro 100.000 Männer pro Jahr (Mitteleuropa und USA, 1990er Jahre) eine seltene Tumorentität darstellt. „Genau hier setzt unser Projekt an, indem es die biologischen Voraussetzungen und potenziellen Zielgruppen für eine solche Therapie besser charakterisieren soll“, erklärt Barcena auf Nachfrage gegenüber KOMPAKT UROLOGIE.

Forschung an Zellmodellen aus fortgeschrittenen Tumoren

Wie die Wissenschaftlerin erklärt, basiert die präklinische Forschung auf Zellmodellen, die von Patienten abgeleitet sind. „Aus Tumoren von Patienten mit fortgeschrittenem Peniskarzinom werden primäre Tumorzellen gewonnen und im Labor kultiviert; parallel werden aus Blutspenden gesunder Spender humane Monozyten isoliert und zu Makrophagen differenziert“, so Barcena.

Diese Makrophagen werden dann mit Pembrolizumab, einem Inhibitor des Programmed cell death protein 1 (PD-1) behandelt, der schon für zahlreiche onkologische Indikationen zugelassen ist, darunter bestimmte Formen des Nierenzellkarzinoms und des Urothelkarzinoms. Nach der Behandlung werden die Makrophagen entweder direkt mit den Tumorzellen kokultiviert oder man lässt sie über konditionierte Medien indirekt mit ihnen kommunizieren.

Stoffwechsel und Immunfunktionen unter der Lupe

In diesen Systemen untersuchen die Forscher dann sehr detailliert die mitochondrialen Funktionen (Atmung, Membranpotenzial, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Gehalt mitochondrialer DNA), den Energiestoffwechsel (Glykolyse, Seahorse‑Analysen) sowie Immunfunktionen der Makrophagen (Phagozytose, Migration, Zytokinprofil, Inflammasom‑Aktivierung). Ergänzend werden am Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart Proteom‑ und Phosphoproteom‑Analysen durchgeführt, um die zugrundeliegenden Signalwege und metabolischen Schaltstellen zu identifizieren.

„Wir wollen verstehen, wie Pembrolizumab die metabolische Programmierung von Makrophagen verändert und wie diese veränderten Immunzellen wiederum das Wachstum und das Ansprechen von Peniskarzinom‑Zellen beeinflussen“, beschreibt Barcena das Ziel des Projekts. „Ein besonderer Fokus liegt auf der mitochondrialen Stoffwechselumstellung, z.B. der Verschiebung zwischen oxidativer Phosphorylierung und Glykolyse, und darauf, wie diese Veränderungen Immunfunktionen wie Phagozytose, Zytokinproduktion und Inflammasom‑Aktivierung steuern.“

Auf der Suche nach Biomarkern und therapeutischen Zielen

Langfristiges Ziel sei es, metabolische Schwachstellen in Tumor und Tumormikromilieu zu identifizieren. Ein indirekter Nutzen für die Patienten sei daher „klar absehbar“, so Barcena: „Wenn wir die metabolischen Mechanismen aufklären, die das Ansprechen auf Immuncheckpoint‑Inhibitoren steuern, können daraus Biomarker entstehen, mit denen sich geeignete Patienten besser identifizieren lassen.“ Zudem könnten neue Kombinationstherapien entwickelt werden, welche die Immuntherapie mit gezielten Eingriffen in den Tumor‑ und Makrophagenstoffwechsel verbinden, um Resistenzmechanismen zu überwinden.

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