Tumorsuppressor-Protein p53 bei Leberkrebs: Der ultimative Verrat?

Eine Forschergruppe aus Japan schlägt in einer neuen Studie einen neuartigen und paradoxen Mechanismus der Lebertumorgenese vor, bei dem das Tumorsuppressor-Protein p53 eine Rolle spielt.

Das Tumorsuppressor-Protein p53 ist eines der wichtigsten Proteine ​​in der Krebsbiologie. Es wird oft als „Wächter des Genoms“ bezeichnet und in Reaktion auf verschiedene zelluläre Stressoren wie DNA-Schäden aktiviert. Seine Aktivierung induziert verschiedene Prozesse, wie zum Beispiel den kontrollierten Zelltod, der die Krebsentstehung verhindert, wenn eine Zelle sich anormal entwickelt. Aus diesem Grund sind p53-Mutationen bei Krebsarten, auch beim Hepatozellulären Karzinom, extrem häufig. In einem kürzlich in „Cancer Research“ veröffentlichten Artikel stellte ein Forscherteam der Universität Osaka (Japan) jedoch fest, dass die ständige Aktivierung von p53 in Leberzellen von Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD) tatsächlich die Entwicklung von Leberkrebs fördern könnte.

CLD kann durch verschiedene Faktoren verursacht werden, darunter Viren, Alkoholkonsum und die Kumulation von Fett. Alle diese drei Faktoren können eine p53-Aktivierung induzieren. Frühere Studien haben gezeigt, dass sich p53 in den Leberzellen von CLD-Patienten in einem konstanten Aktivierungszustand befindet. Es ist jedoch nicht klar, welche Rolle dies in der CLD-Pathophysiologie spielt.

„Klinische Daten zeigen eindeutig, dass p53 in den Hepatozyten von Personen mit CLD aktiviert wird“, erkälrt Yuki Makino, Hauptautor der Studie. „Da p53 ein so wichtiger Bestandteil der Art und Weise ist, wie der menschliche Körper die Tumorbildung verhindert, wurde seine Rolle bei CLD noch faszinierender.“

Um seine Fragen zu beantworten, erstellte das Team ein Mausmodell, das eine p53-Akkumulation in Hepatozyten beinhaltete. Dies geschah durch die Deletion von Mdm2, dem Protein, das für die Regulierung der p53-Expression verantwortlich ist, indem es für den Abbau zielgerichtet verwendet wurde. Die betroffenen Mäuse entwickelten eine Leberentzündung mit höheren Mengen an Hepatozyten-Apoptose und einem seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) – einem Phänomen, bei dem Zellen Signale innerhalb der Mikroumgebung erzeugen, die dazu führen können, dass benachbarte Zellen kanzerös werden. Tatsächlich zeigten Mäuse mit p53-Akkumulation eine erhöhte Entwicklung von Lebertumoren.

„Wir haben auch eine erweiterte Population von hepatischen Vorläuferzellen (HPCs) beobachtet, die stammzellähnliche Eigenschaften haben“, berichtet Seniorautor Tetsuo Takehara. „Als die HPCs isoliert, in Kultur gezüchtet und dann unter die Haut von Labormäusen injiziert wurden, entwickelten diese Tiere Tumore. Dies lässt darauf schließen, dass HPCs eine Schlüsselrolle bei der Lebertumorbildung spielten, die bei Tieren mit p53-Akkumulation beobachtet wurde.“

Interessanterweise trat keine Beschleunigung der Lebertumorentwicklung und der anderen beobachteten Phänotypen auf, wenn p53 zusätzlich zu Mdm2 in den Hepatozyten deletiert wurde. Diese Ergebnisse zeigten die Bedeutung konstanter p53-Aktivität bei der Tumorentstehung.

„Dann haben wir Proben von 182 CLD-Patienten mit 23 gesunden Leberproben verglichen“, sagt Makino. „Die CLD-Leberbiopsieproben zeigten, dass aktiviertes p53 positiv mit Apoptosespiegeln, SASP, HPC-assoziierter Genexpression und späterer Krebsentwicklung korreliert war.“

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass konstitutiv aktiviertes p53 in Hepatozyten von CLD-Patienten eine Mikroumgebung schaffen kann, die die Tumorbildung durch HPCs unterstützt. Ihre Arbeit schlägt einen neuartigen und paradoxen Mechanismus der Lebertumorgenese vor, da p53 eines der bekanntesten Tumorsuppressorgene ist. Diese Daten könnten p53 als potenzielles Behandlungsziel zur Krebsprävention für CLD-Patienten hervorheben.