Unter der Lupe: Wie ein Benzodiazepin-Derivat einen kardialen Ionenkanal öffnet

Um möglichst präzise herzwirksame Medikamente zu entwickeln, bedarf es genauer Kenntnisse über deren Wirkweise auf molekularer Ebene. Prof. Guiscard Seebohm von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster hat gemeinsam mit einer internationalen Arbeitsgruppe in „Communications Biology“ einen möglichen Therapieansatz für Ionenkanalerkrankungen beschrieben. Dieser basiert auf einer gezielten Korrektur der zugrundeliegenden Ionenkanalfehlfunktion.

Ionenkanäle, die nicht so „arbeiten“, wie von der Natur vorgesehen, verursachen laut Seebohm eine ganze Reihe von potenziell tödlichen Erkrankungen. „Da verwundert es nicht, dass etwa die Hälfte aller Medikamente direkt oder indirekt über die Ionenkanäle wirksam sind“, erläutert der Leiter der Abteilung für Zelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie am Institut für Genetik von Herzerkrankungen. Viele herzwirksame Medikamente „funktionieren“, indem sie direkt an diese Ionenkanäle andocken und dadurch deren räumliche Form und somit ihre Funktion beeinflussen.

Bei der Entwicklung von derartigen Ionenkanal-wirksamen Medikamenten ergibt sich allerdings ein großes Problem: Zwar lässt sich die Funktionsveränderung des Ionenkanals durch das Molekül nachweisen, doch sind die dafür verantwortlichen Mechanismen bislang nur sehr eingeschränkt vorhersagbar. „Ein detailliertes Verständnis auf atomarer Ebene würde nicht nur die gezieltere Entwicklung wirksamer Medikamente ermöglichen“, so Seebohm. „Es könnte zugleich dabei helfen, unerwünschte Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu vermeiden.“

Im Zentrum der Forschungen seiner Arbeitsgruppe steht das Benzodiazepin-Derivat (R)-L3 (L-364,373), das als positiver allosterischer Modulator an den Kaliumionenkanal Kv7.1/KCNE1 bindet und dessen Funktion erhöht. Eine Loss-of-Function-Mutation des Kanals Kv7.1 führt häufig zu einem Long-QT-Syndrom, einer Repolarisationsstörung des Herzens, die mit Herzrhythmusstörungen und in der Folge mit plötzlichem Herztod einhergeht. „Der Nutzen des von uns untersuchten Moleküls lässt sich mit einem Bild veranschaulichen: Es hält die Kanäle offen – ähnlich einem Keil, der verhindert, das eine geöffnete Tür wieder zufällt“, erklärt Seebohm den bereits bekannten Mechanismus von (R)-L3. Die Substanz verlangsamt die Aktivierung und Deaktivierung des Kanals und erhöht somit die Amplitude des Ionenstroms. (R)-L3 könnte sich daher als Medikament gegen Herzrhythmusstörungen eignen.

Allerdings, so Dr. Julian Schreiber, Erstautor der jetzt publizierten Studie: „Derartige Medikamente bergen immer auch die Gefahr, selbst Herzrhythmusstörungen zu fördern – daher ist es wichtig, ganz genau zu verstehen, wie der Medikamentenkandidat seine Wirkung auf den Ionenkanal erzielt.“ Dies analysierte die Gruppe um Seebohm unter Verwendung verschiedener molekularbiologischer Methoden sowie von komplexen Computersimulationen. Im Ergebnis entdeckte die Arbeitsgruppe, dass (R)-L3 einerseits die Ionenströme durch allosterische Modulation der Porendomäne von Kv7.1 stimuliert, andererseits aber auch die Kinetik unabhängig von den Effekten der Porendomäne verändert. Zudem identifizierten sie Schlüssel-Aminosäuren in bestimmten Segmenten des (R)-L3-aktivierten Kanals, die dazu beitragen, diesen in geöffnetem Zustand zu halten.

„Unsere Arbeit hilft, Nebenwirkungen zu reduzieren“, so Schreibers Fazit. Und Seebohm ergänzt: „Unsere Ergebnisse erweitern das molekulare Verständnis und liefern eine solide Basis für die computergestützte Medikamentenentwicklung.“

Kooperiert hat der Molekularbiologe mit Forscherinnen und Forschern der WWU-Graduiertenschule Chembion, aus Düsseldorf und den USA.