Untersuchung im Tiermodell: Hypertonie-bedingte Umprogrammierung von Immunzellen schädigt das Hirn

Bluthochdruck schädigt Herz, Gehirn und Blutgefäße. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Immunsystem, wie eine Arbeitsgruppe vom Max Delbrück Center jüngst aufdeckte. Bei hypertonen Zebrafischen bewirken Entzündungen, dass Makrophagen und Mikroglia Blutgefäße nicht schützen, sondern sie angreifen.

Entzündungsreaktionen im Körper tragen zum Bluthochdruck bei und ziehen Organe in Mitleidenschaft. „Herkömmliche Medikamente können zwar den Blutdruck senken, bei vielen Betroffenen erreicht man damit aber nicht die erhoffte Schutzwirkung für die Organe“, sagt Dr. Suphansa Sawamiphak, Leiterin der Arbeitsgruppe Kardiovaskulär-Hämatopoetische Interaktionen am Max Delbrück Center. Das werde im Gehirn besonders deutlich, wo bei Bluthochdruck feine Blutgefäße durchlässig werden oder absterben. „Demnach muss es im Gesamtgeschehen noch weitere Schaltstellen geben, die wir mit konventionellen Wirkstoffen nicht erreichen.“

Schon länger ist bekannt, dass Bestandteile des Immunsystems hier eine Rolle spielen könnten. Wie das im Detail abläuft, ist bislang nicht bekannt. Um den verantwortlichen biologischen Mechanismen auf den Grund zu gehen, untersuchte Sawamiphak zusammen mit ihrem Team am Max Delbrück Center und Kolleginnen und Kollegen aus Italien und der Schweiz Larven des Zebrafisches. „Das ist ein sehr gutes Modellsystem für viele Fragestellungen, weil wir die Tiere durch Veränderung der Umgebung leicht manipulieren können“, sagt die Biologin und erklärt weiter: „Weil junge Zebrafische durchsichtig sind, können wir die Auswirkungen am lebenden Tier beobachten.“

Immunzellen schädigen Blutgefäße im Zebrafisch-Gehirn

Um die Rolle des Immunsystems bei Bluthochdruck zu analysieren, haben die Forschenden Zebrafischlarven im Wasser mit niedriger Ionenkonzentration aufgezogen. Dadurch entsteht bei den Tieren ein Ionenungleichgewicht im Körper, das vergleichbar ist mit übermäßigem Salzkonsum beim Menschen und das zu Bluthochdruck führt. Anschließend haben sie untersucht, welche Auswirkungen dies auf die Blutgefäße im Gehirn hat. Ihre Forschungsergebnisse publizierten sie im Fachjournal „Cardiovascular Research“.

Nach den Beobachtungen der Forschenden führt Bluthochdruck zu mehr Makrophagen und Mikroglia, die mit dem Endothel in Kontakt treten und die Gefäßwände zunehmend schwächen. Auch die Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen und Krankheitserregern schützt, nimmt Schaden. „Das Interessante ist, dass Makrophagen und Mikroglia bei gesundem Blutdruck normalerweise die Gefäße schützen“, sagt Sawamiphak. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Makrophagen beziehungsweise Mikroglia bei Bluthochdruck regelrecht umprogrammiert werden.“

Keine Organschäden bei Blockade von Interferon-Gamma

Eine wichtige Rolle dabei spielen den Untersuchungen zufolge Entzündungsbotenstoffe wie Interferon(IFN)-Gamma, die unter Bluthochdruckbedingungen vermehrt ausgeschüttet werden. Um diesen Zusammenhang experimentell zu untermauern, schalteten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Gen für den IFN-Gamma-Rezeptor-1 aus, an den IFN-Gamma normalerweise bindet. Bei diesen Fischen hinterließ der Bluthochdruck keine Schäden in Blutgefäßen und Blut-Hirn-Schranke. Mitverantwortlich scheint der BMP-5-Signlaweg zu sein. Im Rahmen eines transkriptomischen Ansatzes identifizierte Sawamiphaks Team BMP-5 als herunterreguliertes Gen in mit Ionenmangel behandelten Makrophagen/Mikroglia, welches durch IFN-Gamma-Blockade wiederhergestellt werden konnte. Eine Supplementierung von BMP-5 milderte den zerebralen Mikrogefäßverlust im hypertonen Zebrafischmodell ab.

Auch bei Mäusen gelang dem Team der Nachweis, dass Wirkstoffe, die IFN-Gamma hemmen, typische Begleiterscheinungen von Bluthochdruck – darunter Schäden der Blut-Hirn-Schranke, Abbau der Blutgefäße im Gehirn sowie kognitive Defizite – verhindern können.

„Unsere Ergebnisse eröffnen eine völlig neue Perspektive auf die Rolle von Entzündungsvorgängen bei der Entstehung von Bluthochdruck“, unterstreicht Sawamiphak die Bedeutung ihrer Arbeit. Nun gelte es, die beteiligten Immunzellen und Immunmodulatoren genauer zu charakterisieren und ihre Rolle bei höheren Tieren bis hin zum Menschen zu überprüfen. Sollte sich dies bestätigen, hätte das Team mit dieser Studie neue Angriffspunkte für die Therapie bei Bluthochdruck gefunden. Davon würden insbesondere Betroffene profitieren, bei denen herkömmliche Wirkstoffe nicht vor zunehmenden Organschäden zu schützen vermögen.