Uralte virale DNA kann Präeklampsie auslösen

Erbgutfragmente von Viren steuern beim Menschen ein Gen, das Präeklampsie verursacht. Wie sie das tun, erläutern Forschende in „Genome Biology“. Ihre Studie baut auf früheren Arbeiten auf und könnte einen Test ermöglichen, mit dem sich das Risiko der Schwangerschaftserkrankung früh erkennen lässt.

Präeklampsie ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation in der Schwangerschaft. Sie entsteht durch eine Fehlentwicklung der Plazenta und kann sowohl die Mutter als auch das Kind gefährden. Warum die Plazenta nicht normal wächst, ist bislang nur unzureichend verstanden.

Forschende des Berliner Max Delbrück Center, des Institut Necker Enfants Malades (INEM) in Paris und der University of Bath berichten jetzt in der Fachzeitschrift „Genome Biology“, dass uralte virale DNA-Fragmente, die in unser Genom eingebettet sind, wichtige Gene steuern, die am Aufbau der Plazenta beteiligt sind.

Demnach ist ein endogenes retrovirales Element namens LTR8B für die Expression des Genclusters PSG (Pregnancy Specific Glycoprotein) erforderlich, darunter PSG9 – ein Gen, das mit dem Entstehen einer Präeklampsie in Verbindung gebracht wird. Endogene retrovirale Elemente sind genetische Überbleibsel retroviraler Infektionen, die vor Millionen von Jahren die Zellen unserer Vorfahren infiziert haben.

„Unsere Arbeit zeigt, dass eine uralte Virussequenz wie eine Anleitung für ein Plazentagen fungieren kann“, erklärt Dr. Manvendra Singh, einer der Hauptautoren der Studie. „Indem wir diese regulatorische Region kartiert und ihre Funktion untersucht haben, können wir die Evolution unseres Genoms mit einem konkreten Krankheitsmechanismus in Verbindung bringen.“ Dadurch lasse sich die Präeklampsie künftig womöglich früher als bisher erkennen.

Mehrere Kontrollstufen

Die meisten endogenen retroviralen Elemente in unserem Genom sind stillgelegt. Einige von ihnen wurden jedoch im Laufe der Evolution als aktive Gene mitaufgenommen. Forschende sind sich inzwischen einig, dass sich die menschliche Plazenta durch eine solche Kooptierung retroviraler Gene entwickelt hat. Ihre Sequenzen regulieren benachbarte Gene und reorganisieren auch die Expression der Plazentagene.

Indem das Team PSG-Gene in Plazenta-Zellmodellen gezielt veränderte, fand es heraus, dass das virale regulatorische Element LTR8B eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Plazenta spielt. LTR8B kommt wiederholt im PSG-Gencluster vor und koordiniert dessen Expression, indem es wichtige Transkriptionsfaktoren rekrutiert. Wenn die Forschenden nur eine dieser Wiederholungen entfernten, brach die Expression des PSG-Genclusters zusammen – wodurch sich die Plazentazellen nicht mehr richtig entwickelten.

Darüber hinaus entdeckte das Team, dass ein zweites retrovirales Element namens MER65 an der Regulierung von PSG-Genen beteiligt ist: Es bestimmt mit darüber, welche PSG-Proteine von den Zellen freigesetzt werden und im Blutkreislauf der Mutter zirkulieren – wo sie in Bluttests gemessen werden können. Zusammen seien LTR8B und MER65 Beispiele für virale Elemente, die mitentscheiden, wann ein Gen aktiviert werde, wie es verarbeitet werde und wo das entstehende Produkt lande, erläutert Singh.

„Was diese Entdeckung so bedeutend macht, ist die Möglichkeit, von Vorhersagen zu direkten Funktionstests überzugehen“, sagt Prof. Zsuzsanna Izsvák, die die experimentellen Arbeiten am Max Delbrück Center geleitet hat und Mitautorin der Studie ist. „Die Plazenta ist auf eine präzise abgestimmte Genregulation angewiesen – und retrovirale Elemente stehen im Zentrum dieser Abstimmung.“

Ein potenzieller Biomarker

„Präeklampsie tritt in fünf Prozent aller Schwangerschaften auf und ist damit bemerkenswert häufig, leider auch potenziell tödlich“, sagt Prof. Laurence Hurst vom Milner Centre for Evolution der University of Bath, ein weiterer Mitautor der Studie. „Sie ist weltweit die zweithäufigste Todesursache bei Müttern und stellt sowohl ein evolutionäres Rätsel als auch ein ernstes Gesundheitsproblem für schwangere Frauen und ihre Babys dar.“

Oft werde Präeklampsie zu spät erkannt – wenn der Blutdruck der Frau bereits gefährlich hoch sei, so Hurst. „Da die Expression des PSG9-Gens bei Präeklampsie höher als normal ist, haben wir nun realistische Aussichten, eine Diagnose stellen zu können, bevor erste Symptome auftreten“, fügt der Forscher hinzu.

Gemeinsam mit Prof. Sandra Blois vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf möchte das Team jetzt herausfinden, ob sich PSG9 tatsächlich als Biomarker für ein erhöhtes Präeklampsie-Risiko bei Schwangeren nutzen lässt – und ob retrovirale Elemente darüber hinaus vielleicht sogar Ansatzpunkte für Therapien von Plazentastörungen sein können.

Die jetzt veröffentlichte Studie ist die Fortsetzung einer im vergangenen Jahr publizierten Arbeit desselben Teams. Damals berichteten die Forschenden in „Genome Biology“ zum ersten Mal darüber, wie alte virale DNA-Fragmente Gene regulieren, die die normale Entwicklung und Funktion der Plazenta steuern – und wie eines dieser Gene, wenn es überaktiv wird, wichtige Merkmale der Präeklampsie auslöst.

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