Ursachen und Therapieansätze für seltene neuronale Entwicklungsstörung gefunden

Einem internationalen Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universitätsmedizin Greifswald und des Centre Hospitalier Universitaire de Nantes (Frankreich) ist es gelungen, den Krankheitsmechanismus einer genetisch bedingten, neuronalen Entwicklungsstörung zu entschlüsseln. 

Pathogene Genvarianten in der zellulären Proteinabbaumaschine, dem Proteasom, verursachen seltene Proteasomopathien mit wenigen 100 diagnostizierten Patienten weltweit – viele davon Kinder. Die Diagnostik solcher Erkrankungen ist schwierig, weil sie klinisch als zwei verschiedene Krankheiten wahrgenommen werden. Einerseits gibt es die Proteasomen-assoziierten autoinflammatorischen Syndrome (PRAAS) mit Fettstoffwechselstörungen und schwerer systemischer Entzündung, andererseits neuronale Entwicklungsstörungen (NDD) mit schwerer kognitiver Beeinträchtigung, aber auch mit Fehlentwicklungen im Skelett, Herz oder Niere bei weitgehend fehlenden Entzündungszeichen. Während es für PRAAS bereits Diagnostik- und Therapieansätze gibt, war das für die NDD-Form bislang wenig untersucht.

Erstautor Frédéric Ebstein und seine Kollegen konnten jetzt zeigen, dass beiden klinischen Syndromen ähnliche molekulare Mechanismen zugrunde liegen. Auch bei Proteasomopathie-Patienten mit NDD konnten sie die Anschaltung von zellulären Stress- und Differenzierungssignalwegen und die Aktivierung des Immunsystems durch fehlregulierte Interferonsignalwege aufklären.

Danach führt die durch die defekten Proteasomen verursachte schlechtere Abbaukapazität zur Ansammlung von Proteinabfall in den Zellen, aber auch zur Fehlregulation von vielen durch das Proteasom kontrollierten Signalwegen. Der Rückstau des Proteinabfalls wiederum wird als Gefahrensignal erkannt und schaltet die Produktion von Interferonen an, die die angeborene Immunabwehrmaschinerie aktivieren. „Eine Interferonantwort ist an sich positiv, da sie die Abwehr gegen Eindringlinge fördert. Sie führt bei diesen Patienten jedoch zu einer Art Teufelskreis, weil sie eine unkontrollierte Interferonproduktion auslöst, die Entwicklungsvorgänge verzögert und neuronale Schäden verursacht“, erklärte Prof. Elke Krüger. Als Sensor für diese überschießende Antwort konnten die Autoren ein zentrales Signalenzym, die Proteinkinase R, identifizieren.

Den Wissenschaftlern zufolge eröffnet die Studie neue Wege, die Erkrankung zu diagnostizieren und wird dabei helfen, Betroffenen zukünftig eine wirksame Therapie anbieten zu können, da der Interferonsignalweg therapeutisch blockierbar ist. Darüber hinaus könnten die Erkenntnisse der Studie auch zum besseren Verständnis und zur Therapie altersbedingter Krankheiten wie Neurodegeneration oder Krebs genutzt werden, in denen der kontrollierte Proteinabbau über das Proteasom und der Interferonsignalweg ebenfalls gestört sein können. Diese Fragen werden die Forscher in zukünftigen Studien weiter verfolgen.