Verbesserter Schutz vor SMA durch kombinierte ASO-Therapie

Eine kombinierte Therapie mit SMN– und Neurocalcin Delta (NCALD)-Antisense-Oligonukleotiden (ASO) scheint einen verbesserten Schutz gegen die spinale Muskelatrophie zu bieten als SMN-ASO alleine. Das konnten Wissenschaftler der Universität Köln zeigen.

Die spinale Muskelatrophie (SMA) wird durch den Verlust des SMN1-Gens verursacht. Alle Menschen mit SMA tragen jedoch ein bis sechs SMN2-Kopie-Gene, die den Schweregrad der SMA beeinflussen: von Typ I (schwere Form) bis Typ IV (adulte Form). Im SMN2-, nicht aber im SMN1-Gen, wird eine wichtige regulatorische Sequenz durch einen einzigen Basenaustausch zerstört, was das korrekte Spleißen (Herausschneiden der unwichtigen Teile aus der unreifen RNA und Einfügen der wichtigen Teile in die reife RNA) verhindert. Infolgedessen entstehen nur circa zehn Prozent korrekte RNA und Protein. Diese grundlegende Erkenntnis hat die Gruppe von Prof. Brunhilde Wirth, Direktorin des Instituts für Humangenetik an der Uniklinik Köln sowie Wissenschaftlerin am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK), vor vielen Jahren erstmals gewonnen.

Auf dieser Erkenntnis basierend wurde der erste zugelassene Wirkstoff für die SMA-Therapie entwickelt und klinisch getestet: ein SMN-Antisense-Oligonukleotid (ASO), das den Namen Nusinersen trägt. ASOs sind kurze RNA-Stücke, die durch Peptide stabilisiert werden. ASOs werden therapeutisch eingesetzt, um ungünstige Gen-Bereiche auszuschalten, gestörte Genprozesse zu korrigieren oder um Genprodukte zu reduzieren. Auf diese Weise kann je nach Bedarf entweder mehr, weniger oder ein verändertes Protein von einem bestimmten Gen erzeugt werden.

Die Gruppe um Wirth hat weiterhin auch vor SMA schützende Gene gefunden: Plastin 3, Neurocalcin Delta (NCALD) und Calcineurin-EF-Hand-Protein-1 (CHP1). Diese wurden in Personen gefunden, die gesund blieben, obwohl sie die genetische Veranlagung zur SMA haben. So konnten die Forscher zeigen, dass bei Personen, denen SMN-1 fehlt, die aber symptomfrei sind, vor durch eine reduzierte Expression von NCALD vor SMA  geschützt sind. Diesen Schutz will Wirth bei allen Menschen, die veranlagt sind, eine SMA zu entwickeln, therapeutisch einsetzen.

In der jetzigen Studie ist es den Postdoktorandinnen Dr. Laura Torres-Benito und Dr. Svenja Schneider gelungen, eine kombinierte ASO-Therapie gegen SMA zu entwickeln. Dabei wird einerseits das SMN2-Gen durch Nusinersen so beeinflusst, dass mehr korrekte RNA und Protein erzeugt werden. Andererseits wird das vor SMA schützende Gen NCALD herunterreguliert, damit weniger Protein entsteht. Die NCALD-ASOs wurden speziell für diese Studie entwickelt.

Um die kombinierte Therapiestudie durchzuführen, wurde ein bewährtes SMA-Mausmodell verwendet: Die Tiere tragen zwei humane SMN2-Gene, wohingegen das Maus-SMN-Gen ausgeschaltet wurde. Diese Mäuse versterben mit circa zwei Wochen an den Folgen der SMA. Die Mäuse wurden entweder nur mit Nusinersen oder mit Nusinersen und NCALD-ASOs behandelt. Die kombinierte Therapie war der einfachen Therapie mit nur Nusinersen weit überlegen: Die Mäuse entwickelten sich symptomfrei und zeigten in allen Untersuchungen bessere Ergebnisse.

Als nächstes möchte Wirth das humane NCALD-Gen mittels NCALD-ASOs herunterschalten und dies zusammen mit Nusinersen in klinischen Studien an SMA-Patienten testen. Dieses Wissen ist auch bereits durch ein Patent geschützt (US Patent Nr. 9.988.626).

Originalpublikation:
Torres-Benito L. et al.: NCALD antisense oligonucleotide therapy in addition to nusinersen further ameliorates spinal muscular atrophy in mice. Am J Hum Genet, 20. Juni 2019