Vom Sinn und Unsinn der Subgruppenanalyse

Große Studie – viel Geld investiert – nix rausgekommen. So etwas passiert. Doch was fängt man nun mit all den vielen Daten an, die mit gewaltigem Aufwand erhoben wurden? Hier kommt die Subgruppenanalyse ins Spiel.

Subgruppen sind generell von Interesse und es gibt Beispiele für wegweisende Entwicklungen in der Therapie, die nur durch Subgruppenanalysen auf den Weg gebracht wurden. So waren bei der Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) ­Gefitinib die ersten Daten zum progressionsfreien Überleben gegenüber einer Vergleichstherapie mit Carboplatin-Paclitaxel enttäuschend [1]. In der Subgruppenanalyse zeigte sich dann, dass Patienten mit nachgewiesener Mutation im EGF-Rezeptor einen deutlichen Nutzen durch die Behandlung mit dem TKI haben; heute ist die Genom- und Mutationsanalyse bei malignen Tumoren Standard und bildet die Grundlage der sogenannten personalisierten Therapie.

Vor Etablierung der heutigen wissenschaftlichen Standards waren Subgruppenanalysen ein beliebtes In­strument, um primär negativen ­Studien doch noch ein positives Ergebnis abzuringen. Die Folgen dieses Ansatzes wirken sich bis heute auf unsere Behandlungsstrategien aus: In der von Nicolas Anthonisen 1987 durchgeführten Studie zum Effekt von Antibiotika bei COPD-Exazer­bationen betrug der Unterschied zwischen Antibiotikum und Placebo lediglich 13 %, mehr als die Hälfte der mit Placebo behandelten Exazerba­tionen galten gemäß Studienprotokoll als erfolgreich therapiert. Bei den insgesamt 362 im Studienzeitraum gemäß Protokoll therapierten Exazerbationen konnte erst durch Bildung von Subgruppen ein klinisch relevanter Unterschied zwischen Antibio­tikum und Placebo ermittelt werden [2]: Nur wenn vermehrte Dyspnoe, vermehrte Auswurfmenge und neu aufgetretene Sputumpurulenz gleichzeitig vorhanden waren – dies war in beiden Gruppen bei jeweils etwa 70 Exazerbationen der Fall – hatte die Behandlung mit einem Antibiotikum einen relevanten Vorteil gegenüber Placebo. Bis heute finden wir die Charakteristika dieser Subgruppe als Anthonisen-Kriterien für die Indika­tionsstellung einer antiinfektiven Therapie der Exazerbation in unseren Leitlinien und Strategien für die Behandlung der COPD [3, 4].

Heute werden im Allgemeinen drei Strategien verfolgt, wenn Subgruppen gebildet und analysiert werden:

1) Die Robustheit der Daten soll belegt werden. Hierzu wird bei Erreichen des primären Endpunktes in der Sub­gruppenanalyse überprüft, ob sich insgesamt ein konsistentes Bild hinsichtlich der Überlegenheit der Prüfsubstanz zeigt. Typischerweise finden sich in dieser Art der Analyse stets zahlreiche Stratifizierungen (Alter, Geschlecht, Vormedikation, Raucherstatus, Komorbiditäten etc). Letztlich geht es darum, dass über alle Subgruppen eine Tendenz zugunsten der Prüfsubstanz gezeigt werden kann – die Robustheit der Daten wird so demonstriert.

2) Ermittlung von Patientengruppen, die möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen oder negative Effekte der untersuchten Therapie haben. Diese Subgruppen werden auch als sogenannte Post-hoc-Analyse akzeptiert, also als anhand der bei Studieneinschluss ermittelten Charakteristika im Nachhinein gebildete Gruppen. Beispielhaft seien hier Komorbiditäten wie Erkrankungen des Herzkreislauf­systems (Beurteilung der kardialen Sicherheit) oder beeinträchtigte ­Nierenfunktion (Risiko der Wirkstoffkumulation mit erreichen toxischer Dosen) genannt.

3) Identifikation von Patientengruppen, die bei insgesamt negativem ­Studienergebnis dennoch von der Therapie profitieren. Die Zulassungs­behörden erwarten, dass diese Subgruppen sowie die überprüften Endpunkte bereits im Studienprotokoll charakterisiert werden und dass die Anzahl der in den Gruppen untersuchten Kollektive genügend groß ist, um statistisch aussagefähig zu sein.

Bei der Interpretation der Subgruppen­analysen scheiden sich allerdings oft die Geister. Wichtig ist zu betonen, dass multiples Testen, also der Vergleich in zahlreichen Subgruppen, per Zufall zu signifikanten Ergebnissen führen kann. Wurde die Subgruppenanalyse nicht für diesen Fehler korrigiert (und dies ist oft der Fall), dann ist es nicht zulässig, signifikante Unterschiede a priori für valide und klinisch relevant zu halten. Leider geschieht dies allzu oft, wie am Beispiel der Eosinophilenzahl bei COPD zu sehen ist: Obwohl bislang nur Daten aus Subgruppenanalysen vorliegen (die in der Regel der Demonstration der Robustheit der Daten dienten), wächst in der Fachwelt der Glaube, dass der Zusammenhang zwischen der Indikation für inhalative Steroide bei der Behandlung der COPD und der Eosinophilenzahl bereits in zahlreichen Studien belegt sei [5]. Dabei existiert hierzu nicht ein prospektiver Studienansatz.

Welche Blüten der Glaube an die Bedeutsamkeit von Subgruppen treiben kann, wurde in 2 bemerkenswerten kardiologischen Arbeiten demonstriert: Wer in Dublin lebt und Brady heißt, hat ein höheres Risiko, eine schrittmacherpflichtige Bradykardie (nomen est omen) zu entwickeln als Einwohner Dublins mit anderem Nachnamen [6]. Mögen dieses Stigma nur wenige Menschen tragen, verhält es sich bei den Sternzeichen anders: Wer als Waage oder Zwilling geboren ist, bei dem ist laut Subgruppen­analyse aus ISIS-2 die Plättchen­hemmung mittels ASS nach akutem Koronarsyndrom mit einer erhöhten Letalität verbunden [7].

Subgruppenanalysen haben ihren Stellenwert – wenn sie richtig eingesetzt und interpretiert werden.

Dr. Justus de Zeeuw

Literatur

1. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947–957.
2. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW et al. Antibiotic Therapy in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Intern Med 1987;106(2):196–204.
3. Vogelmeier CF, Buhl R, Burghuber O et al. Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 2018;72:253–308.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2018 Report).
https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf
5. Greulich T, Vogelmeier CF. Blood eosinophils as a marker of eosinophilic exacerbations in COPD (Correspondence). Lancet Respirat Med 2018;6(5):PE17,
doi: 10.1016/S2213-2600(18)30095-X
6. Keany JJ, Groarke JD, Galvin Z et al. The Brady Bunch? New evidence for nominative determinism in patients’ health: retrospective, population based cohort study. BMJ 2013;347:f6627.
7. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2.Lancet 1988;332:349–360.