Von Riociguat zu Mosliciguat: Neues therapeutisches Prinzip für pulmonale Gefäße

Vielversprechende Phase-II-Ergebnisse der internationalen PHocus-Studie weisen auf das Potenzial des inhalativ verabreichten Prüfmedikaments Mosliciguat bei Patienten mit Pulmonaler Hypertonie infolge einer interstitiellen Lungenerkrankung (PH-ILD) hin.

Bei 135 Patienten an 87 Zentren in 20 Ländern senkte Mosliciguat den pulmonalvaskulären Widerstand nach 16 Wochen gegenüber Placebo um 56,3 Prozent und verbesserte die körperliche Belastbarkeit signifikant. Die Ergebnisse unterstützen die weitere klinische Entwicklung; eine globale Phase-III-Studie mit rund 375 Patienten läuft bereits.

Neueste Ergebnisse eines langjährigen translationalen Forschungsprogramms

Ein therapeutisches Prinzip, das auf jahrzehntelanger Forschung zu den pulmonalen Gefäßen beruht, tritt in eine neue Phase der klinischen Entwicklung ein. Das inhalative Prüfmedikament Mosliciguat, ein Aktivator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), hat in einer randomisierten Phase-II-Studie mit PH-ILD-Patienten deutliche und konsistente Effekte gezeigt.

Die Entwicklung stellt das jüngste Kapitel eines langjährigen translationalen Forschungsprogramms rund um den Stickstoffmonoxid-sGC-cGMP-Signalweg dar, an dem die Gießener Lungenforschung beteiligt ist. Frühere gemeinsame Arbeiten zwischen Forschenden in Gießen und Pharmazeuten um Johannes-Peter Stasch beim Pharmakonzern Bayer etablierten die pharmakologische Stimulation der sGC als neues therapeutisches Konzept bei PH. Diese Forschung trug letztlich zur Entwicklung von Riociguat bei, dem ersten zugelassenen sGC-Stimulator für die Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH). Die Leistung wurde seinerzeit mit dem Deutschen Zukunftspreis des Bundespräsidenten 2015 gewürdigt.

Lokale Wiederherstellung der cGMP-Signalübertragung

Mosliciguat erweitert dieses Konzept in eine wichtige neue Richtung. Während sGC-Stimulatoren überwiegend auf Häm-haltige sGC wirken, sind sGC-Aktivatoren in der Lage, funktionsgestörte, Stickstoffmonoxid-unempfindliche und Häm-freie Formen des Enzyms anzusprechen, die sich unter Bedingungen von oxidativem Stress anreichern. Solche Bedingungen sind charakteristisch für chronisch entzündetes und umgebautes Lungengewebe und pulmonale Gefäße.

Mosliciguat wird als Trockenpulver direkt in die Lunge inhaliert und ist darauf ausgelegt, die cGMP-Signalübertragung lokal wiederherzustellen und gleichzeitig systemische gefäßerweiternde Effekte zu begrenzen.

Der erste klinische Wirksamkeitsnachweis wurde inzwischen einem Peer-Review-Verfahren unterzogen. In der kürzlich im Journal „Thorax“ veröffentlichten Phase-Ib-Studie ATMOS, zeigten Patienten mit PAH oder CTEPH nach einer einmaligen inhalativen Dosis Mosliciguat anhaltende Reduktionen des pulmonalvaskulären Widerstands. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war mild, und es wurden keine sicherheitsrelevanten Veränderungen des systemischen Gefäßwiderstands oder des Blutdrucks beobachtet.

Internationale Phase-II-Studie PHocus

Diese Ergebnisse ebneten den Weg für die internationale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PHocus-Phase-II-Studie, in die 135 Erwachsene mit PH-ILD an 87 Zentren in 20 Ländern aufgenommen wurden.

Nach 16 Wochen erreichte die Studie ihren primären Endpunkt mit einer Placebo-adjustierten Reduktion des pulmonalvaskulären Widerstands um 56,3 Prozent. Bemerkenswerterweise, so heißt es in einer Mitteilung der Forschenden dazu, habe sich der Behandlungseffekt zugunsten von Mosliciguat in allen vorab festgelegten Subgruppenanalysen gezeigt. Zu diesen Subgruppen gehören verschiedene Formen der zugrunde liegenden ILD, unterschiedliche Ausprägungen der pulmonalen Gefäßerkrankung, eine begleitende antifibrotische Behandlung sowie die Anwendung oder Nichtanwendung von PDE5-Hemmern.

Die hämodynamische Verbesserung ging mit einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit einher. Die Sechs-Minuten-Gehstrecke verbesserte sich nach 16 Wochen gegenüber Placebo um 35,2 Meter und, in der vorab festgelegten explorativen Analyse, erhöhte sich der Placebo-adjustierte Unterschied nach 24 Wochen weiter auf 52,7 Meter. Deutliche Verbesserungen wurden auch beim NT-proBNP und bei anderen Messgrößen der Funktion des rechten Herzens und der pulmonalen Gefäße beobachtet.

„Was für uns besonders wichtig ist, ist die Kontinuität des wissenschaftlichen Konzepts“, betont Prof. Werner Seeger, Direktor des Institute for Lung Health (ILH) und des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL). „Der NO-sGC-cGMP-Signalweg wird in Gießen seit Jahrzehnten untersucht – von der grundlegenden Gefäßbiologie und experimentellen Pharmakologie bis hin zur ersten erfolgreichen Translation mit Riociguat. Mosliciguat führt dieses Prinzip nun in ein biologisch eigenständiges Krankheitsgeschehen und steht genau für die Art der langfristigen Forschung vom Labor bis zum Patienten, die das Institute for Lung Health und das Deutsche Zentrum für Lungenforschung ermöglichen sollen.“

Die klinische Translation wurde maßgeblich von Prof. H. Ardeschir Ghofrani am Gießener Lungenforschungsstandort, vorangetrieben – in Zusammenarbeit mit den pulmonalvaskulären Forschungsteams des ILH, des Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC), des DZL, internationalen Forschern sowie dem Sponsor Pulmovant, der inzwischen für das globale klinische Entwicklungsprogramm verantwortlich ist.

Phase-II-Ergebnisse: Starke Grundlage für die Phase III

Ghofrani, Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums Gießen, Universitätsklinikum Gießen und Marburg (UKGM), ordnet die Entwicklung ein: „PH-ILD ist weiterhin eine Erkrankung mit einem sehr hohen medizinischen Bedarf. Ermutigend an PHocus ist nicht nur das Ausmaß des Effekts auf die pulmonalen Gefäße, sondern auch seine Konsistenz über die vorab festgelegten Patientengruppen hinweg und die damit verbundene Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Diese Phase-II-Ergebnisse liefern eine starke Grundlage für die Phase III. Der entscheidende nächste Schritt besteht nun darin, diese Ergebnisse in einer größeren Population zu bestätigen und zu untersuchen, ob sie sich in einen anhaltenden klinischen Nutzen für die Patienten übersetzen lassen.“

„Bei Patienten mit Lungenfibrose tragen Veränderungen der pulmonalen Gefäße ebenfalls zur Entwicklung einer PH bei, die sich dann negativ auf den rechten Ventrikel auswirkt und zu einem Umbau des Herzmuskels und einer Fehlanpassung führt, dem entscheidenden Prognosefaktor bei diesen Patienten”, ergänzt Prof. Khodr Tello, Co-Direktor der Medizinischen Klinik II, Universitätsklinikum Gießen und Marburg (UKGM). „Eine echokardiographische Subgruppenanalyse hat diese Abfolge detailliert untersucht und damit die Effekte dieses neuartigen Prüfmedikaments umfassend charakterisiert.“

Die globale PHrontier-Phase-III-Studie läuft bereits. Geplant ist die Randomisierung von rund 375 Patienten mit PH-ILD auf Mosliciguat oder Placebo. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke nach 24 Wochen; zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, der pulmonalvaskuläre Widerstand und NT-proBNP.

Mosliciguat ist weiterhin ein Prüfmedikament und für die Behandlung der PH-ILD nicht zugelassen.