Vorklinische Studie: Immuntherapie bei Eierstockkrebs mit gezielter Proteinblockade stärken

Eine aggressive Form von Eierstockkrebs spricht schlecht auf herkömmliche Therapien an und kann sich effektiv vor dem Immunsystem verstecken. Forschende der Universitätsmedizin Halle haben nun die Mechanismen dieser Immunflucht aufgedeckt.

Mehr als zwei Drittel der Todesfälle bei Eierstockkrebs sind auf das hochgradig seröse Karzinom zurückzuführen. Bei einer besonders aggressiven Variante befinden sich in Tumornähe nur wenige Immunzellen, die außerdem nicht aktiv sind.

„Um die körpereigene Abwehr scharfzustellen, bietet sich eigentlich die Immun-Checkpoint-Therapie an. Dabei werden Bremsen im Immunsystem gelöst, sodass es seine Aktivität gegen den Tumor wiedererlangt. Im Fall dieser Krebsvariante ist diese Therapieform jedoch weitgehend wirkungslos“, erklärt Studienleiter Prof. Stefan Hüttelmaier. Warum das so ist, war bislang unklar.

Die Forschenden analysierten daher hunderte Gewebeproben dieser Krebsart. Dazu gehörten auch Proben von rund 40 Patientinnen, die von Prof. Markus Wallwiener vom Universitätsklinikum Halle (Saale) operiert wurden. Da diese unmittelbar nach der Operation untersucht werden konnten, war sogar eine detaillierte Analyse auf Ebene einzelner Zellen möglich. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Signal Transduction and Targeted Therapy“ veröffentlicht.

Blind für bestimmte Tumorzellen

Die Gruppe um Hüttelmaier fand heraus, dass insbesondere das Protein IGF2BP1 dem Tumor dabei hilft, sich zu schützen: „Normalerweise erkennt unser Immunsystem Tumorzellen anhand bestimmter Moleküle auf ihrer Zelloberfläche – eine Art biologischer Ausweis, der signalisiert: Hier stimmt etwas nicht. IGF2BP1 verändert diesen Ausweis jedoch so stark, dass das Immunsystem blind für diese Tumorzellen wird“, erklärt Erstautorin Nadine Bley. Diese Ergebnisse deuten laut den Autoren darauf hin, dass die anhaltende Tarnung der Krebszellen verantwortlich für die eingeschränkte Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Therapien ist.

Die Forschenden untersuchten im nächsten Schritt die therapeutische Wirkung einer gezielten Blockade von IGF2BP1 mit einem synthetischen Molekül – sowohl allein als auch in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Therapie. Zum Vergleich ermittelten sie die Effekte einer reinen Immun-Checkpoint-Therapie sowie einer Nichtbehandlung. Alle Versuche wurden sowohl in Zellkulturen als auch im Mausmodell durchgeführt.

Mögliche neue therapeutische Ziele

Das Ergebnis: Die kombinierte Anwendung des untersuchten Wirkstoffkandidaten mit einer Immun-Checkpoint-Therapie führte zu einer deutlichen Zunahme von Immunzellen und einer gleichzeitigen Abnahme von Tumorzellen. Zudem war der Tumor anfälliger gegenüber den Immunzellen.

„IGF2BP1 ist ein sogenanntes RNA-bindendes Protein, das normalerweise nur während der Embryonalentwicklung aktiv ist. Da es bei Erwachsenen kaum vorkommt, bietet es einen vielversprechenden Ansatz für neue Therapien. Wir konnten erstmals zeigen, dass IGF2BP1 für diese aggressive Form von Eierstockkrebs eine zentrale Rolle spielt und dass seine Blockade den immunologisch kalten Tumor im Modell wieder angreifbar macht. Dies ist neu, da RNA-bindende Proteine bislang nicht als therapeutische Ziele etabliert sind“, betont Hüttelmaier.

Entwicklung neuartiger Wirkstoffe in Halle

Bevor klinische Studien starten können, müssen umfassende Toxizitätsstudien bestätigen, dass keine relevanten Nebenwirkungen auftreten, betonen die Wissenschaftler.

In enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Wolfgang Sippl vom Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg ist es dem Team nach eigenen Angaben gelungen, weitere experimentelle Wirkstoffkandidaten zu entwickeln und teilweise bereits zu patentieren. Diese sollen das Protein IGF2BP1 noch effektiver blockieren. Ein Schwerpunkt der aktuellen Forschung liegt darauf, die Stabilität der Substanzen im Körper zu erhöhen, damit sie ihre Wirkung im Tumor optimal entfalten können.

Die Studie wurde im Rahmen der DFG-geförderten Forschungsgruppe „RNA im Fokus“ (FOR 5433) und des DFG-geförderten Graduiertenkollegs „InCuPANC“ (GRK 2751) durchgeführt.