Was geschieht im Körper von ALS-Patienten?

Wissenschaftler der TU Dresden finden Wege, um das Absterben von Nervenzellen bei Amyotropher Lateralsklerose zu verringern, und erforschen Therapieansätze zur Behandlung der Motoneuronerkrankung.

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unheilbare Erkrankung des zentralen Nervensystems. Nicht selten verläuft ALS nach der Diagnose innerhalb kürzester Zeit tödlich. Denn mit dem Fortschreiten der ALS leiden die Patienten zunehmend an Muskelschwäche und Lähmungserscheinungen, die zu Sprach-, Bewegungs- und Schluckstörungen führen und das alltägliche Leben der Patienten stark beeinträchtigen.

Die Ursachen, die zum Absterben der Nervenzellen führen, sind nicht vollständig bekannt. Erforscht ist jedoch, dass verändertes Verhalten bestimmter Proteine im direkten Zusammenhang mit ALS stehen. Eines dieser Proteine ist das RNA-bindende Protein FUS (FUsed in Sarcoma), welches innerhalb der Zellen eine entscheidende Rolle spielt: Es reguliert genetische Botenstoffe und beeinflusst das Zusammenspiel verschiedener Proteine. Mutationen im FUS-Protein führen zu Ablagerungen und Verklumpung des FUS-Proteins im Zytoplasma, wodurch eine der aggressivsten ALS-Varianten entsteht.

Lara Marrone und Jared Sterneckert vom Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) der Technischen Universität Dresden (TUD) haben gemeinsam mit Wissenschaftlern aus Deutschland, Italien, den Niederlanden und den USA herausgefunden, dass die Wechselwirkungen zwischen den RNA-bindenden Proteinen stärker zur Entstehung der ALS-Erkrankung beitragen, als bisher bekannt war. So konnte das Forscherteam jüngst zeigen, dass die Interaktionen geschädigter FUS-Proteine mit anderen Eiweißen das Gleichgewicht der RNA-bindenden Proteine stören, was entscheidend zur Degeneration der Nervenzellen beiträgt.

Die Wissenschaftler zeigten auch, dass ein mit Medikamenten herbeigeführter Abbau von zelleigenen Proteinen die pathologischen Prozesse bremst, die ihre Ursache im fehlerhaft angehäuften FUS-Protein haben können. Durch die herbeigeführte Autophagie werden nicht nur die RNA-bindende Proteine gerettet, sondern auch das Absterben der Nervenzellen verringert. Diese Verbesserung wurde von den Wissenschaftlern in Zellkultur-Experimenten mit reprogrammierten Stammzellen (iPS-Zellen) von Patienten entwickelt und im Modellorganismus der Fruchtfliege bestätigt.

„Fehlerhaft angesammeltes FUS-Protein beeinträchtigt die Proteinabbaumaschine, sodass sich FUS im Zytoplasma der Zellen anhäuft. Dies löst einen Teufelskreis aus, der die zellulären Qualitätskontrollsysteme für Proteine, welche für die Aufrechterhaltung des Protein-Gleichgewichts verantwortlich sind, weiter behindert. Wir vermuteten deshalb, dass eine Verstärkung der Autophagie auch die Situation anderer RNA-bindenden Proteine verbessern könnte“, erklärte Marrone, Promotionsstudentin am CRTD, und Hauptautorin der Studie. Inwieweit eine verstärkte Autophagie einen möglichen Therapieansatz für ALS-Patienten darstellt, werden die Forscher der Sterneckert-Gruppe am CRTD nun untersuchen. Ein weiteres Ziel ihrer Forschung ist es, RNA-bindende Proteine in Patientenproben als Biomarker für die ALS-Erkrankung zu verwenden.

Originalpublikation:
Marrone L. et al.: FUS pathology in ALS is linked to alterations in multiple ALS-associated proteins and rescued by drugs stimulating autophagy. Acta Neuropathologica, 1. April 2019