Weitere einflussreiche Suszeptibilitätsgene unwahrscheinlich

Die Analyse seltener disruptiver Keimbahnmutationen bei BRCA-negativen Mammakarzinomen ergab, dass es wohl keine weiteren als die schon bekannten einflussreichen Suszeptibilitätsgene gibt.

Von der signifikanten erblichen Grundlage von Brustkrebs sind nach wie vor ~60 % ungeklärt. Nun ist die bisher größte veröffentlichte Gesamtexom-Analyse zu BRCA^– Brustkrebs im Fall-Kontroll-Design erschienen. „Während wahrscheinlich weitere Brustkrebssuszeptibilitätsgene existieren, weisen Gene mit hoher Penetranz vermutlich eine sehr geringe Mutationshäufigkeit auf“, bilanziert das Team um Dr. Chey Loveday vom Institute of Cancer Research in London, Großbritannien.  Hinsichtlich der klinischen Nützlichkeit solcher Gene bestünden Diskrepanzen.

Die Autoren hatten 2135 Fälle von invasivem Brustkrebs ein­geschlossen, die über die Breast and Ovarian Cancer Susceptibility Study rekrutiert wurden, eine retrospektive britische Studie zu familiärem Brustkrebs. Als Eignungskriterien galten weiblich, BRCA^–, weiße europäische Ethnizität und eines der folgenden: (i) Brustkrebs in der Familienanamnese, (ii) bilaterale Erkrankung, (iii) junges Erkrankungsalter (<30 Jahre) und (iv) gleichzeitiges Ovarialkarzinom. Bei allen Fällen führten die Wissenschaftler eine Exom-Sequenzierung durch. Zudem testeten sie die Last an seltenen disruptiven Varianten auf Genebene und verglichen sie mit jenen von 51.377 ethnisch abgestimmten Kontrollen aus der Genome Aggregation Database (gnomAD).

Wie den Ergebnissen zu entnehmen ist, zeigten 159/2135 (7,4 %) Fälle eine qualifizierende disruptive Variante in einem etablierten Brustkrebssuszeptibilitätsgen, mit minimaler Evidenz für ein Signal in anderen Krebssuszeptibilitätsgenen. Die bekannten Brustkrebssuszeptibilitätsgene PALB2, CHEK2 und ATM waren die einzigen Gene, die ihre statistische Signifikanz nach der Korrektur für multiple Tests behielten.

Aufgrund der Anreicherung von erblichen Fällen in dieser Serie sei die statistische Power (> 80%) gut gewesen, um ein Gen mit BRCA1-ähnlichem Risiko (Odds Ratio [OR] 10,6) bis hinunter zu einer Minoren Allel-Frequenz (MAF) in der Bevölkerung von 4,6×10^-5 zu erkennen  (1/10.799, weniger als ein Zehntel von BRCA1) und ein Gen mit PALB2-ähnlichen Risiko (OR 5,0) bis zu einer MAF in der Bevölkerung von 2,8×10-4 (1/1779, weniger als die Hälfte von PALB2), schreibt das Team. Die Power für die Identifizierung neuer Gene für moderate Penetranz (OR 2–3) wie CHEK2 und ATM sei geringer gewesen. (sf)